重离子辐射诱导线虫细胞增殖死亡适应性反应的径迹分布和调控机制研究

Heavy-ion-induced radio-adaptive response (RAR) plays a pivotal role in antagonizing healthy risk of space particles and promoting heavy-ion radiotherapy. Due to Bragg-shaped distribution of dose-depth and the existence of dose window for RAR, the distribution of RAR along incident track is regional. So far, little is known about characteristic and mechanism of the regional distribution of RAR-depth. In this proposal, model organism Caenorhabditis elegans (C. elegans) is used for carbon-irradiation, with reproductive cell death of vulval tissue as a biological endpoint, and the worms are positioned along the whole track of energetic carbon ion via a gradient energy-reducing PMMA. The induction of RAR is investigated with respect to effects of radiation dose and internal duration on track distribution. Moreover, we also investigate the role of DNA damage response (DDR) in regulating RAR distribution along carbon track using the DDR-related mutant lines of C. elegans. The worms harboring tissue-specific construct of DDR genes are further used to identify the key tissues or organs that mainly contribute to RAR-depth distribution. These results might be significant for precisely assessing healthy risk of space particles and promoting radiotherapy of heavy-ions.

重离子辐射诱导的适应性反应在临床放疗、太空辐射健康风险评估和防护方面有着重要的应用价值。重离子辐射的剂量-深度为非线性的布拉格分布，而辐射适应性反应的诱导又存在剂量窗口，这导致重离子适应性反应沿入射径迹呈现复杂的区域性分布，但目前对这种径迹分布的特性和调控机制还知之甚少。本项目以碳离子为辐射束流，线虫细胞增殖死亡作为检测终点，设计一个连续降能装置把线虫分布在整个离子射程之上，基于适应性反应的诱导特性，以不同剂量组合和时间组合进行辐射处理，考察线虫适应性反应径迹分布的规律和特性；引入线虫突变品系，明确DNA损伤反应通路中各个功能模块对适应性反应径迹分布的调控作用；构建相关模块关键基因的组织特异表达线虫品系，进一步确定DNA损伤反应调控重离子适应性反应的组织（器官）基础。以上研究将从物理和生物层面初步阐明重离子辐射适应性反应径迹分布特性及调节机制，为重离子临床放疗和太空健康防护提供理论支撑。

适应性反应在临床放疗、太空辐射健康风险评估和防护方面有着重要的应用价值，但目前关于重离子诱导辐射适应性反应的特性和相关机制的研究还比较少，特别是在个体水平还未见重离子诱导适应性反应的报道。基于这一现状，本项目使用模式生物线虫开展了以下四个方面的研究：1）重离子辐射诱导个体水平的适应性反应；2）重离子辐射效应的全射程分布；3）个体间辐射旁效应介导的适应性反应；4）辐射诱导DDR非细胞自主作用模式。针对上述研究内容，本项目取得的研究结果如下：1）小剂量重离子辐射可以显著减低后续大剂量辐射诱导的线虫阴门畸变（细胞增殖性死亡）的比率，并且DNA损伤响应机制（DDR）以组织依赖的方式参与了辐射适应性诱导的过程；2）设计连续降能装置，以较高的空间分辨度演示了重离子辐射诱导线虫阴门畸变在整个射程上的分布情况，以及DDR对重离子辐射线虫阴门畸变射程分布的调控作用；3）辐射可以诱导线虫产生挥发性旁效应信号分子，引起群体内的其它线虫在生殖细胞有丝分裂区产生适应性反应；4）DDR关键基因hus-1和atm-1在食道球特异表达可以远程降低线虫阴门畸变的辐射敏感性，CPR-4蛋白是远程调控的信号分子。本项目研究科学意义在于：1）初步证明重离子辐射能够在个体水平诱导适应性反应；2）发现生物布喇格峰与物理布拉格峰并不一致，并且有随着剂量“前移”的趋势；3）发现一种新的线虫挥发性信息素（化学性质未知）；4）证明线虫身体细胞的DDR具有非细胞自主的作用新模式。本项目基本按照计划进行，但也根据重离子机时的使用情况，以及实验中出现的新现象进行了部分的调整和扩展。本项目已经在辐射主流期刊《DNA Repair》杂志发表研究论文2篇，培养博士研究生2人，硕士研究生2人（转为博士生），完成了项目的既定目标。