ERs/Hif1α-EGR1信号通路在肌腱干细胞退变中的作用及机制研究

Tendon disease is characterized as tendon tissue degeneration, which leads to long term pain in tendon tissue, restraint on motion and even severe tendon rupture. The potential link to high prevalence of tendon disease in menopause women is the rapid hormone alteration. Metabolism of tendon stem cell (TDSC) maintains the homeostasis of tendon function significantly. Pilot data from our group revealed TDSC isolated from ovariectomized rat (OVX-TDSC) had reduced level of tendongenesis related genes and tendon specific extracellular matrix genes. To be noted, OVX-TDSC had decreased protein expression of HIF1α. Thus, we hypothesis that reduced estrogen level can affect tendon function by resulting in TDSC dysfunction, which is under regulation of HIF1α signaling. Proposed study aims to investigate the effect of reduced estrogen level on TDSC function through ERs/HIF1α-EGR1. Our study will pave ways for novel treatment strategy of preventing hormone related tendon disease in senior population with solid theoretical evidence.

肌腱病会导致患者病变肌腱周围长期疼痛、运动受限甚至肌腱断裂，其特征性改变为肌腱组织退变。女性更年期是肌腱病的高发期，该时期女性雌激素水平波动大，雌激素水平的改变是造成肌腱退变的潜在原因之一。肌腱干细胞（TDSC）的正常代谢是维持肌腱功能的重要因素。我们预实验结果提示，切除卵巢的去势大鼠所分离的TDSC（OVX-TDSC）成肌腱特异性基因及肌腱特异性外基质基因表达下降；同时，OVX-TDSC中HIF1α蛋白表达量同样下降。因此，我们推测缺乏雌激素会通过TDSC功能退变，进而影响肌腱正常功能，该退变过程中受到HIF1α相关通路的调节。本研究拟在前期研究基础上，通过体外大鼠不同来源TDSC的培养比较，明确缺乏雌激素对TDSC功能的影响，并阐明ERs/HIF1α-EGR1信号通路在其中的调节功能，为积极防治老年性特别是激素性肌腱病变提供新思路和理论依据。

女性更年期是肌腱病的高发期，该时期女性雌激素水平波动大，雌激素水平的改变是造成肌腱退变的潜在原因之一。肌腱干细胞（TDSC）的正常代谢是维持肌腱功能的重要因素。我们实验结果提示，切除卵巢的去势大鼠所分离的TDSC（OVX-TDSC）成肌腱特异性基因及肌腱特异性外基质基因表达下降；同时，OVX-TDSC中HIF1α蛋白表达量同样下降。因此，我们推测缺乏雌激素会通过TDSC功能退变，进而影响肌腱正常功能，该退变过程中受到HIF1α相关通路的调节。本研究在前期研究基础上，系列研究了雌激素（17β-雌二醇）和植物雌激素（人参皂苷Rg1）对跟腱炎和ER-α等通路的影响，通过体外大鼠不同来源TDSC的培养比较，明确了缺乏雌激素对TDSC功能的影响，并阐明了ERs/HIF1α-EGR1等信号通路在其中的调节功能。为积极防治老年性特别是激素性肌腱病变提供了新思路和理论依据。并创新性地筛选出小分子药物二甲基草酰甘氨酸(DMOG)，发现DMOG可通过调节HIF-1α和EGR1的表达水平，在体外激活TDSCs并提高其分化能力，将经DMOG预处理的TDSCs移植到跟腱损伤大鼠体内，可有效促进跟腱再生，有望成为治疗跟腱损伤的新途径。