研究NCAMhighCD44low亚群在小细胞肺癌转移中的功能与机制

Small cell lung cancer (SCLC) is the deadliest and most aggressive type of lung cancer. Poor prognosis of SCLC is largely attributed to its highly metastatic capacity. However, the underlying mechanism for SCLC metastasis remains largely unclear. Using the previously well-described mouse model for SCLC, we identified that the NCAMhighCD44low subpopulation isolated from primary tumors of SCLC increased significantly with disease progression. More importantly, we found that this subpopulation had highly metastatic potential. Based on these preliminary data, the aim of this project is: (1) to intensively explore the role of the NCAMhighCD44low subpopulation in SCLC progression and metastasis both in vitro and in vivo; (2) to dissect the molecular mechanisms responsible for the highly metastatic potential of this subpopulation; (3) to evaluate the clinical and prognostic significance of this subpopulation and its regulatory molecules in SCLC, which may have important theoretical significance and potential clinical value.

小细胞肺癌早期即可发生广泛转移，是此类肺癌患者预后最差、死亡率高的主要原因。深入研究小细胞肺癌转移的机制对于指导治疗以提高患者生存率具有重要意义。目前关于小细胞肺癌高转移特性的机制还远未被阐明。我们前期通过对自发小细胞肺癌小鼠模型研究发现，在肿瘤组织中存在一群NCAMhighCD44low表型的细胞随着病程恶性进展明显增加，更重要的是原代分选出这群细胞接种到裸鼠皮下后能自发转移到肝脏、肾脏，表现出强转移潜能。基于以上基础，本项目拟从自发小细胞肺癌小鼠模型入手，通过多种细胞生物学和分子生物学研究手段，全面分析该细胞亚群在小细胞肺癌转移过程中的生物学功能并阐明其功能调控的分子机制，同时结合临床样本，分析该亚群及其功能调控分子与小细胞肺癌患者临床关联和预后价值。研究结果将深化对小细胞肺癌高转移特性分子机理的认识，为寻找新的小细胞肺癌干预靶点和预后指标奠定基础，具有重要理论意义和潜在临床应用价值。

本项目利用肺癌小鼠模型、肺癌细胞株以及临床样本资源整合性地研究NCAMhighCD44low亚群（简称NCAMhiCD44lo/-）在小细胞肺癌转移中的功能与机制。我们的主要研究发现包括：1）鉴定NCAMhiCD44lo/-细胞是负责小细胞肺癌转移的重要细胞亚群；2）发现NCAMloCD44hi亚群向NCAMhiCD44lo/-亚群转变促进肿瘤转移；3）揭示Hippo通路核心分子TAZ在调控细胞亚群转变及小细胞肺癌转移中发挥关键的分子开关作用；4）揭示NCAMhiCD44lo/-细胞中TAZ受染色质重塑复合物SWI/SNF表观抑制发生下调；5）发现TAZ负向调控一系列与转移高度相关的小细胞神经内分泌SCN特征及相关基因；6）验证肿瘤中NCAMhi/CD44lo/-/TAZlo表达特征与更差的患者预后密切相关。综上，我们这项研究为深入认识小细胞肺癌转移机制提供了新的见解。项目负责人在项目资助期间作为通讯或共同通讯作者在Nature Cancer、National Science Review、Cell Reports、Oncogene、Neoplasia等期刊发表项目标注论文7篇；申请专利3项，其中申请国际专利1项，国内专利2项；获得国内授权专利1项。