超小氧化铁复合材料的制备及其肿瘤诊疗一体化应用

Abstract: Iron oxide nanoparticles show the potential of T1-weighted magnetic resonance (MR) imaging due to its ultrasmall size, and possess the high biocompatibility compared with gadolinium (Gd)-based contrast agents, but the T1 relaxivity is lower than the Gd-based contrast agents used in clinical. Therefore, it has a very important meaning in theoretical study and application value to improve the T1 relaxivity and the imaging performance of the ultrasmall iron oxide nanoparticles (USIO). This project aims to improve the T1 relaxivity and imaging performance of USIO by the special two-dimensional structure synergy of graphene oxide (GO). After functionalization and combining the diagnosis with treatment, a multifunctional nanoparticles platform will beconstructed , which can be applied to MR imaging diagnosis and treatment for the breast cancer. The functionalized GO/USIO composites can be used for the diagnose and therapy of breast cancer based on the following aspects: 1) the prapared USIO is hopeful to replace the clinical-used gadolinium-based contrast agentsdue to its high biocompatibility; 2) The synergetic enhancement of T1-weighted MR imaging combining with functional imaging mode can improve the sensitivity of the early diagnosis of tumor; 3) Chemotherapy drugs can be accurately deliveried to the tumor site by designing pH-sensitive drugs take advantage of the acidic microenvironment of tumor; 4) GO possesses the photothermal effect that can be used for photothermal therapy of tumor. This study will offer a new way to explore a novel, efficient, safe and multifunctional nano-platform for early diagnosis and treatment of tumor.

摘要：氧化铁因其超小尺寸表现出T1加权磁共振成像性能，相比于临床使用的钆基造影剂具有更高的生物安全性。但其弛豫率要低于钆基造影剂，限制其临床应用。因此提高超小氧化铁（USIO）的r1弛豫率，具有非常重要的理论意义和应用价值。本项目拟借助氧化石墨烯（GO）特殊的二维结构协同增强USIO纳米颗粒的弛豫率，进一步功能化，将诊断和治疗相结合，得到多功能纳米平台，并应用于乳腺癌的双模态成像诊断和治疗。复合材料可以从四个层面实现对乳腺癌的诊断和治疗：1、氧化铁纳米颗粒的高生物安全性克服临床使用的钆剂具有肾毒性的不足；2、协同增强USIO纳米颗粒的r1弛豫率，并结合功能成像提高对肿瘤诊断的灵敏度；3、利用肿瘤部位酸性微环境，设计pH响应药物，实现化疗药物在肿瘤部位的精准释放；4、利用GO自身的光热效应，实现光热治疗。本研究将为探索新型、高效、安全、多功能纳米平台应用于肿瘤早期诊断和治疗开辟新思路。

按照任务书的目标和要求开展研究工作，针对临床目前使用钆基造影剂肾毒性以及化疗药物全身分布导致的毒副作用两大问题，构建了基于氧化石墨烯-氧化铁纳米颗粒以及肿瘤微环境pH响应药物控制释放体系。研究基本按计划完成，并且在完成项目研究内容基础上根据实际应用需求调整氧化铁基复合造影的构成、表面修饰，同时针对肿瘤微环境其他因素设计了基于肿瘤微环境GSH、H2O2响应的纳米药物运输体系，一方面赋予造影剂的靶向性和疾病诊断广谱性；另一方面构建肿瘤微环境GSH和H2O2响应智能药物控释系统，在病灶部位精准释放，提高肿瘤的治疗效率同时降低正常组织的毒副作用。主要进展如下：合成了肿瘤组织弱酸性识别药物释放的氧化石墨烯@超小氧化铁复合物；制备了表面聚乙烯亚胺稳定透明质酸靶向分子修饰的功能化氧化铁纳米颗粒应用于靶向胰腺癌的MR成像造影剂；合成了两亲性离子修饰的超小氧化铁纳米颗粒；在空心二氧化硅内部生长锰氧化物得到MR成像引导下的光动力学治疗材料；制备得到pH不依赖的硫化铜铁-白蛋白复合物应用于肿瘤的化学动力学和光热协同治疗研究；利用介孔二氧化硅内部中空结构负载化学治疗药物同时利用表面可供共价修饰位点特性，构建得到化学治疗与凋亡多肽肿瘤微环境（GSH）响应释放协同治疗乳腺癌纳米平台；制备枝状二氧化硅负载具有调节机体免疫功能的纳米硒复合物；调控合成条件在转铁蛋白上原位生长二氧化锰纳米颗粒，并修饰声敏剂原卟啉，得到具有肿瘤微环境响应MR自增强成像以及声动力治疗纳米诊疗剂。实验结果表明，我们获得的功能化氧化铁/氧化锰纳米诊疗剂具有良好的MR成像性能，相对于临床使用的钆基小分子造影剂，具有更加优异的生物相容性；基于肿瘤微环境药物只能释放的药物递送系统能精准识别肿瘤病灶，提高治疗效率的同时降低了毒副作用。