基于多组学数据融合分析EGCG抑制高发恶性肿瘤顺铂耐药的作用机制研究

Chemotherapy is an important and efficient treatment for malignant tumor. However, the drug-resistance of tumor cells to chemotherapeutics drugs lessens the effect of chemotherapy on tumor. In view of it, the researchers, on the one hand, should study and figure out the molecular identification of tumor drug resistance with sensitivity and specificity; on the other hand, researchers should verify the molecular markers extracted from a large number of tumor sample data based on a variety of groups, so as to acquire the optimal tumor drug-resistance molecular marker, that shall be used for clinical treatment of tumors. Therefore, screening of molecular identification of tumor drug resistance and cross validation of drug-resistance markers becomes two aspects of the problem that should be resolved urgently. That is to say, researchers should not only select the suitable means for screening tumor drug-resistance markers, but also make cross verification of the markers by way of scientific methods on the basis of the data acquired from multiple groups, by which to ensure that the extracted markers are convincing and authentic, with better sensitivity and specificity, as well as close to clinical treatment..Based on the above analysis, the research content consists of two parts: the first task is to make research on the screening and extracting methods for tumor drug-resistance markers to enhance the recognition rate of tumor drug-resistance; the second task is to make cross verification of drug-resistance markers from multiple groups data by using the massive tumor sample information from the international open sources data platform.

针对河南省高发的恶性肿瘤，本项目采用生物信息学和医学统计挖掘算法等技术，从细胞分子和组织水平，首先基于微阵列芯片的拷贝数变异、mRNA、 microRNA和DNA甲基化4种组学表达数据进行顺铂耐药特征标志物筛选算法和优化方法研究，然后以TCGA下癌症多维组学数据为枢纽的策略来交互验证外部独立数据集识别的不同类型的耐药标志，并通过实际细胞系微阵列芯片实验加以验证，筛选到准确性、敏感性和特异性强的癌症耐药分子标志物，在此基础上研究EGCG对顺铂耐药标志物及其信号通路关键节点分子网络的影响，目的在于揭示恶性肿瘤顺铂耐药的系统生物学机制和表没食子儿茶素没食子酸酯（EGCG）对肿瘤顺铂耐药抑制和逆转的内在组学机制，为提高癌症的生存周期、促进对肿瘤耐药性的深入研究进一步奠定生物信息学基础，同时为利用开发顺铂耐药的抑制剂甚至逆转药物提供新思路。

在恶性肿瘤的化疗过程中，耐药是个极其重要的问题，大多数病人使用化疗方法治疗过程中都深受化疗药耐药的困扰，以至于治疗效果不佳、预后差等。解决这个问题，一方面要研究设计出更好、更精准的方法（算法）去发现和筛选癌症的真正耐药标志物，另一方面要需要更好的手段发现有关潜在的可用于新药研制的活性成分，去抑制化疗药的耐药甚至逆转化疗药的耐药性，这也是耐药研究的一个根本目标之一。.本课题是计算机科学与技术、统计学和生命科学、医学等领域的交叉学科相关研究，一方面提出了一个综合效果更优的Relief_PRA算法以用于发现精准的耐药标志物，另一方面基于多组学数据，针对绿茶中的活性成分EGCG具有对耐药性进行抑制甚至逆转进行研究，证实EGCG能够对肺癌的顺铂化疗耐药性起到较好的抑制作用，使得课题具有了较好的临床转化意义。通过实际细胞系微阵列芯片实验加以验证，筛选到准确性、敏感性和特异性强的癌症耐药分子标志物，在此基础上研究EGCG对顺铂耐药标志物及其信号通路关键节点分子网络的影响，揭示了恶性肿瘤顺铂耐药的系统生物学机制和表没食子儿茶素没食子酸酯（EGCG）对肿瘤顺铂耐药抑制和逆转的内在组学机制。.本课题研究成果可以：1.对肺癌化疗药的耐药应对策略进行临床转化研究，2. 提出了癌症标志物和耐药标志筛选新方法（算法），3. EGCG是绿茶中富含的典型活性成分，我国是绿茶大国，具有丰富的EGCG获取天然资源，本研究也可以促进绿茶类食药同源深度利用研究。为提高癌症的生存周期、促进对肿瘤耐药性的深入研究进一步奠定生物信息学基础，同时为利用开发顺铂耐药的抑制剂甚至逆转药物提供新思路。..