FGFR1通过Wnt/β-catenin信号调控骨细胞功能影响骨稳态的作用和机制研究

Osteocyte is the most cells in bone, which play important roles in bone homeostasis.We found that deletion of FGFR1 in osteocyte led to increased bone mass,and increased cortical bonethickness, which indicated that FGFR1 participated in the regulation on osteocyte. Wnt/β-catenin signaling is the critical signaling regulating osteocyte. Continuing activating of β-catenin in osteocytes also led to increased bone mass and thicker cortical bone. Our studies further showed that deletion of FGFR1 in osteocyte led to increased β-catenin level and decreased Sclerostin(SOST), a critical inhibitor of Wnt/β-catenin signaling. These results suggested that FGFR1 may inhibit Wnt/β-catenin signaling. However, the mechanism is not clear. In this study, we first generate mouse models with double deletion of FGFR1 and β-catenin in osteocyte. Then we plan to analyze the bone phenotype of these mice and use cell culture experiments to study the mechanism of the regulation of FGFR1 on β-catenin. Our study will provide a new view to the role of FGFRs in osteocyte and the relationship with β-catenin.

骨细胞是骨骼中数量最多的细胞，在骨骼稳态维持发挥重要作用。我们前期研究发现FGFR1在骨细胞中敲除后，小鼠骨量增加，骨皮质增厚，提示FGFR1参与了对骨细胞的调控，但机制不清。Wnt/β-catenin是调节骨细胞功能的关键信号通路，在骨细胞中持续活化后也使骨量增加。进一步研究发现,骨细胞中敲除FGFR1后，Wnt/β-catenin信号增强，其抑制分子SOST表达明显下调。据此，我们提出骨细胞中FGFR1可能通过抑制Wnt/β-catenin信号来调控骨细胞功能，继而影响骨稳态，但机制不清。本课题拟建立在骨细胞中双敲除FGFR1与β-catenin的小鼠模型，通过对比观察突变小鼠和野生小鼠间骨骼表型差异，结合体外细胞和分子生物学实验，明确FGFR1是否通过β-catenin信号调控了骨细胞，并探讨相关机制。课题将首次明确FGFRs在骨细胞中的作用并揭示调控β-catenin可能的新机制。

骨细胞是全身数量最多的骨骼细胞，来源于终末分化的成骨细胞。骨细胞除了调节自身稳态以外，还可以调节成骨和破骨细胞功能维持骨量的稳定，但机制不清。既往研究发现FGFR1/3是调节骨骼发育和骨形成的重要分子，其功能异常会引起人类骨骼发育异常，但FGFR1/3是否通过骨细胞影响骨骼发育和骨重建尚不明确。因此本课题通过建立在骨细胞中敲除FGFR1/3的小鼠研究其对骨细胞的影响。研究结果显示，FGFR1和3在通过骨细胞调节骨量的过程中发挥相反作用。FGFR1通过骨细胞负性调节骨量，骨细胞中缺失FGFR1小鼠骨量显著增加，这与FGFR1负性调节WNT信号有关。FGFR3通过骨细胞正向调节骨量，骨细胞中缺失FGFR3小鼠骨量降低。. 骨骼中的成骨和破骨细胞直接参与骨量的维持，我们在研究骨细胞的基础上，也探讨了FGFR2/3对成骨和破骨细胞的调节作用。研究结果显示，FGFR2功能增强可通过上调WNT信号增加BMX后的小鼠骨量，FGFR3通过直接促进破骨细胞分化调节小鼠成年期骨量。. 本项目的研究不仅明确了FGFR1和3对骨细胞调控的相反作用和调控机制，也明确了FGFR2对骨形成的作用。FGFR1-3调节成骨功能的机制都与WNT信号密切相关。这些结果提示了FGFR信号与WNT信号之间的相关性。此外，我们还明确了FGFR3对破骨细胞的负性调控作用。这些相关研究使我们对FGFR调节骨重建的功能有了更为全面的认识，为骨质疏松的防治提供了一定的思路。.