组蛋白巴豆酰化在雄性激素受体转录调控及前列腺癌发生发展中的作用与机制研究

Prostate cancer, the most common malignancy in the male reproduction system is dependent on androgen receptor signaling. Given both basic and clinical significance, tremendous efforts have been devoted to investigation of tumor biomarkers and molecular mechanisms underlying prostate tumorigenesis. We have preliminary data showing that histone crotonylation, a novel type of histone lysine modifications, has a broad and distinct role in transcriptional regulation. Our preliminary data also revealed a substantial decreased level of histone crotonylation in prostate cancer vs normal tissue. Furthermore, we showed that p300 is capable of enhancing AR transcriptional activation through its ability to catalyze histone crotonylation. On the basis of our preliminary data, we proposed in this grant the following specific aims: 1) Investigate the potential correlation between histone crotonylation and prostate cancer grades and prognosis; 2) Investigate the potential correlation between histone crotonylation effector proteins and prostate cancer grades and prognosis; 3) Investigate role of and molecular mechanisms by which histone crotonylation regulates AR transcriptional activation; and 4) Investigate the potential roles of histone crotonylation in prostate cancer tumorigenesis in animal models. We believe this study will define if histone crotonylation is a potential biomarker for prostate cancer and elucidate the roles and mechanisms by which histone crotonylation regulates AR transcriptional function.

前列腺癌是男性泌尿系统最常见的恶性肿瘤，其发生发展和治疗依赖于雄性激素受体AR信号通路，开展前列腺癌肿瘤标志物及发生发展的分子机制研究具有基础和临床双重意义。我们前期工作发现组蛋白巴豆酰化，一种新型的组蛋白赖氨酸修饰，不仅在转录调控过程中具有广泛的有别于组蛋白乙酰化的作用，还在前列腺癌组织中显著下降，并且组蛋白巴豆酰化能促进AR转录激活。在此基础上，本项目拟1）分析组蛋白巴豆酰化修饰与前列腺癌分级和预后相关性；2）分析组蛋白巴豆酰化效应蛋白DPF2，AF9和ENL与前列腺癌分级和预后相关性预后评估指标；3）组蛋白巴豆酰化在雄激素受体转录调控中的作用与机制；4）通过动物模型研究组蛋白巴豆酰化在前列腺癌发生发展中作用。该项目的顺利实施将有助于阐明组蛋白巴豆酰化修饰及其效应蛋白作为前列腺癌分级及预后评估的肿瘤标志物，揭示巴豆酰化修饰在AR转录调控中的作用及作为前列腺癌治疗靶点的可能性。

随着我国人口老龄化的加剧，前列腺癌的发病率逐年上升，前列腺癌正成为威胁我国男性身体健康的主要癌症之一。目前早期局限性前列腺癌患者多采用前列腺根治性切除术，但术后仍有20%-40%的患者复发。晚期和复发前列腺癌的一线治疗方案为雄激素去势（ADT）治疗。尽管短期内可以控制肿瘤生长，但患者通常都会在 ADT 治疗后12-18个月发展成为激素抵抗型前列腺癌（CRPC）,并最终死亡。近年来在探索前列腺新治疗途径中的一个重要进展就是发现针对 BRD 家族的表观调控蛋白Bet抑制剂，对前列腺癌可能具有良好效果。它们能特异结合乙酰化修饰的组蛋白，并且通过它们与其它转录调控因子如P-TEFb及RNA聚合酶II的相互作用促进转录。. 我们的研究是基于巴豆酰化修饰在前列腺癌组织学中表达下降，进一步阐明与前列腺癌分级和预后相关性；然后通过肿瘤细胞和动物模型研究巴豆酰化在雄激素受体转录调控中的作用及分子机制。. 研究发现巴豆酰化修饰水平能够促进前列腺癌细胞的增殖、迁移和侵袭能力；巴豆酰化修饰及其效应蛋白（DPF2）可作为前列腺癌的肿瘤标志物之一；Bet抑制剂能够抑制雄激素受体信号通路的激活，而组蛋白豆酰化修饰可能更多的通过雄激素受体信号通路对肿瘤细胞的增殖、迁移、侵袭、凋亡和自噬等功能进行影响。而在非激素依赖性前列腺癌中，组蛋白巴豆酰化修饰可能更多的是通过对其他信号通路的调控，影响肿瘤的迁移及侵袭功能。. 本项目研究成果扩展了前列腺癌的诊断标志物，部分阐明了组蛋白巴豆酰化修饰在前列腺癌发生发展中的分子机制，对前列腺癌的诊断和治疗有一定的意义。