基于代谢组学的艾滋病抗病毒免疫重建的生物标志物及预测模型研究

Immune reconstitution failure (IRF) is an intractable problem in the field of AIDS treatment. If we can predict the adverse outcome of immunization as early as possible, targeted treatment plan is of great significance for improving the prognosis of patients. This project proposes to apply metabolomics and high-dimensional multivariate statistical methods to identify the best panel of lipid metabolites for IRF by finding the changes of endogenous small-molecular metabolites in patients with IRF, and a prediction model of immune reconstitution would be finally given. Contents for this study mainly include: identification of biomarkers for IRF, metabolites identification and biological interpretation, construction of prediction models. Based on the establishment of HIV/AIDS antiviral treatment cohort, we would collect the plasma before and after treatment from patients with HIV/AIDS, and employ multivariates statistical methods such as sparse partial least squares (SPLS), to discover the potential biomarkers for IRF. These candidate biomarkers would then be subjected to structural identification through the fragment patterns. In addition, we employ the random forest (RF) and support vertical machine (SVM) to build the predicting models. Finally, we would evaluate the predictive performance of the model in the external set, with the hope to present an effective predicting model of multiple biomarkers.

免疫重建不良是艾滋病治疗领域的难点，如能及早预测免疫重建不良结局，则能针对性的给予治疗方案，对改善患者的预后具有重要意义。本项目应用代谢组学和高维数据分析方法，通过发现免疫重建不良患者中的内源性小分子代谢物的变化，找出预测免疫重建的最佳脂类代谢物组合，最终给出免疫重建不良的预测模型。研究的内容主要包括：免疫重建不良生物标志物的识别，标志物的化学结构鉴定和生物学解释，免疫重建不良预测模型构建。本课题将在现有的艾滋病患者队列基础上，通过收集初次诊断和治疗后两次的血浆样品，利用稀疏偏最小二乘（SPLS）等变量筛选方法，识别出潜在生物标志物，再由二级质谱靶向给出的物质碎片推测其化学结构。进而，利用随机森林（RF）和支持向量机（SVM）构建预测模型。最后，在外部人群中进行验证，评价其用于早期预测免疫重建不良的实用价值，给出有效的多标志物联合预测模型。

免疫重建不良是艾滋病治疗领域的难点，如能及早预测免疫重建不良结局，则能针对性的给予治疗方案，对改善患者的预后具有重要意义。本项目应用代谢组学和高维数据分析方法，通过发现免疫重建不良患者中的内源性小分子代谢物的变化，找出预测免疫重建的代谢物组合，最终给出免疫重建不良的预测模型。研究的内容主要包括：基于动态代谢组学数据艾滋病免疫重建不良生物标志物的识别，预测模型构建。本课题收集HIV患者初治、治疗后12周、24周、36周、48周、72周、96周等7个时间点的血浆样本队列，借助UPLCQTOF-MS平台对收集生物样本进行非靶向代谢组学测量，通过数据预处理及质量控制，共纳入4470个质谱峰，116名研究人群（784份样本）进入后续分析。应用不同时间断面的偏最小二乘轮廓分析和基于单样本T检验、PLS-VIP、lasso等方法进行变量筛选。多水平同步成分分析及多水平偏最小二乘判别分析探索艾滋病免疫重建良好人群与免疫重建不良人群间动态代谢轮廓差异。使用模糊C聚类算法探索代谢物时间变化趋势，识别艾滋病患者接受HARRT治疗阶段单调变化的代谢物。运用重复测量方差分析及多水平偏最小二乘判别分析方法从单调变化的代谢物中筛选动态差异代谢标志物，并计算动态差异代谢标志物的变异指标。.本研究发现：不同时间断面的代谢组学分析结果显示：免疫重建良好组和免疫重建不良组代谢轮廓差异显著，在不同时间点上，筛选出具有差异的代谢标志物，且存在交集,利用治疗后48w的代谢物预测96W的免疫重建情况效果最佳。动态代谢学模糊聚类分析结果显示，代谢物主要可以分为4类：先上升后下降，一直上升，先下降后上升，一直下降。基于多水平同步成分分析及多水平偏最小二乘判别分析对代谢组数据的动态代谢轮廓差异进行分析，不同组别AIDS患者的动态代谢轮廓无明显分离趋势，基于线性混合效应模型P值<0.05 & ML-PLSDA VIP >1，共筛选出83个动态差异代谢物，通过glmmLasso最终筛选10个动态差异代谢物进入预测模型，结果显示MFPCA模型的预测效果最好。本研究发现代谢组学生物标志物可以较好的预测艾滋病免疫重建不良的发生，为未来进行个体化治疗提供科学依据。