SPRR3促进食管癌放化疗敏感性分子机制的研究

SPRR3是富含脯氨酸小蛋白家族的一个新成员,目前对其功能研究甚少。我们前期研究发现SPRR3蛋白部分定位于线粒体; cDNA 微阵列研究表明过表达SPRR3可以导致与DNA损伤及细胞凋亡相关基因水平的改变，故推测SPRR3可能参与DNA损伤反应及细胞凋亡。本研究首先收集局部晚期或淋巴结转移的食管癌患者术前的内窥镜组织标本, 研究SPRR3表达与食管癌放化疗敏感性的关系；其次探讨其促进食管癌放化疗敏感性的分子机制：在DNA损伤反应中，过表达SPRR3促进细胞凋亡的作用，一方面依赖于Btf对靶基因P53的调节，另一方面通过与Bcl-2、Bax的相互作用，促进细胞色素C从线粒体向细胞浆的释放; 最后利用裸鼠动物模型，选择单一化疗、单一放疗及联合放化疗的方式，评判体内过表达SPRR3可否促进食管癌放化疗的敏感性。该研究可能为临床评判食管癌术前新辅助放化疗及个体化治疗提供一个非常重要的标志物。

食管癌具有抵抗放化疗、局灶复发或远端转移的特性，五年生存率约为20%。约30%病例在首次确诊时就属于局部晚期，需采取根治性同步放化疗或术前放化疗。手术是临床食管癌患者治疗的标准方案，而单纯手术治疗对T3或淋巴结阳性的食管癌患者疗效差。临床ⅡB-Ⅲ期食管癌患者采用术前新辅助放化疗可以有效地降低术后复发及提高总生存率。近来利用基因表达谱方法研究发现了系列与食管癌放化疗抵抗或敏感性相关基因，然而未揭示其具体的分子机制。我们前期研究表明过表达外源SPRR3可以显著抑制食管癌细胞增殖，激活CDK11p46表达从而促进细胞凋亡；MD安德森癌症中心Luthra等利用cDNA微阵列方法研究表明染色体1q21区段表皮分化复合物成员S100A2、SPRR3低表达的患者抵抗食管腺癌的放化疗，故推测SPRR3可能食管癌细胞凋亡及食管癌放疗敏感性密切相关。本研究发现SPRR3与食管癌的放化疗敏感性相关：在食管癌术前放疗及单一放疗内窥镜组织中，SPRR3表达与病理反应程度正相关(P=0.035；P=0.007)；局部晚期的食管癌患者，SPRR3表达水平高则预后较好（P=0.008）。此外，我们深入地探讨SPRR3促进食管癌放化疗敏感性的分子机制：在DNA损伤反应中，过表达SPRR3可以导致线粒体膜电位的丢失以及增加Caspase3活性，从而促进DNA损伤诱导的细胞凋亡；相反地，敲降SPRR3表达则可以抑制细胞凋亡。我们首次发现SPRR3定位于线粒体，与Bcl-2存在相互的作用；过表达SPRR3可以增强Bax表达，促进Bax从细胞浆往线粒体的转运，影响细胞色素C从线粒体向细胞浆的释放，从而促进食管癌细胞凋亡。以上研究结果提示SPRR3有望作为临床评判食管癌放疗敏感性的分子标志物。