基于遗传算法的非线性建模法研究中药口服固体制剂多成分群的体内外相关性

The therapeutic effect of oral solid preparations of traditional Chinese medicine (TCM) is the combined results of multi-component groups at work in vivo with different pharmacokinetic behaviors, and also correlated at a certain degree with the characters and in vitro dissolution of the multi-component groups. At present, in vitro and in vivo correlation (IVIVC) of multi-components of TCM often paid attention to one or several ingredients, while the components in TCM were varied and the active ingredient groups in the same preparations would be different depending on diseases. Therefore, the IVIVC model should be built upon the in vitro release and in vivo pharmacokinetics/pharmacodynamics (PK/PD) of effect side for multi-component groups and also based on a certain disease. In this project, with the guidance of holistic concept of TCM, Ginkgo biloba leaves extraction was selected as a model drug, micro pills with different release profiles in vitro would be prepared and micro-dialysis method would be used to get PK/PD parameters of multi-component groups in blood and brain in rats with cerebral ischemia reperfusion. Genetic algorithm would be used to screen parameters in vitro, with support vector machine method et al utilized to build IVIVC models with certain reliability and validity. These models would transform the complex problem into mathematic models, and help to dissolve the tough problems in IVIVC model constructing of TCM with multi-component groups. The models would also have important significance to guide the studies of TCM about their prescription mechanism，design of dosage forms and formulations, preparation process, quality evalution and so on.

口服中药固体制剂的药效是药动学行为不同的多成分群在体内共同作用的结果，与各成分群性质和体外溶出等有一定相关性。但目前中药制剂的IVIVC常集中在某一个或少数几个成分，而中药成分复杂，且同一制剂针对不同疾病的有效物质群可能不同。因此其IVIVC应针对具体疾病，构建多成分群体外释放与病理状态下效应部位药动/药效（PK/PD）的IVIVC模型。本项目基于中医药整体观念，拟以银杏叶提取物（EGB）为研究对象，制备体外释药速度不同的微丸，采用微透析技术研究多成分群在脑缺血再灌注大鼠血液的PK及脑部的同步PK/PD，通过遗传算法对影响EGB体内行为的体外参数进行筛选，借助支撑向量机等非线性建模法构建具有一定信度和效度的IVIVC数学模型。该模型将中药多成分群IVIVC研究中的复杂问题转化成数学模型，以望解决其IVIVC面临的建模难点，并可指导中药制剂组分机理、剂型设计、处方优化、制备工艺、质量评价等。

口服中药固体制剂的药效是药动学行为不同的多成分群在体内共同作用的结果，与各成分群性质和体外溶出等有一定相关性。但目前中药制剂的IVIVC常集中在某一个或少数几个成分，而中药成分复杂，且同一制剂针对不同疾病的有效物质群可能不同。因此其IVIVC应针对具体疾病，构建多成分群体外释放与病理状态下效应部位药动/药效（PK/PD）的IVIVC模型。本项目基于中医药整体观念，以银杏叶提取物（EGB）为研究对象，制备体外释药速度不同的微丸，采用紫外法测定了EGB大类成分总黄酮的含量及HPLC/MS/MS法测定了各类成分（（槲皮苷、异鼠李素、芦丁、槲皮素、银杏内酯A、银杏内酯B、银杏内酯C、白果内酯）的体外累积释放率，采用f2相似因子法对EGB大类成分总黄酮和各类成分的体外释放相关性进行分析和相关性评价，并对制备的微丸中总黄酮和各成分进行释药机制研究； .采用紫外法及HPLC/MS/MS法测定测定了大类成分总黄酮和各类成分的血药浓度并计算其药动学参数，采用基于曲线下面积（AUC0-∞）自定义权重系数方法计算银杏酮酯整合血药浓度，并采用Wagner-Nelson法计算得到的各对应时间的银杏酮酯平均吸收百分数与加和药物浓度累积释放率建立体内外相关性。然后，将不同释药速度的银杏酮酯微丸进行了药效学方面的研究，建立其释药速度与药效学之间的相关性。结果表明f2相似因子法可运用于多组分中药缓释制剂大类成分和各类成分的体外释放评价。这是首次采用f2相似因子法在这方面进行研究；建立的基于曲线下面积（AUC0-∞）自定义权重系数的银杏酮酯微丸整合药动学模型对于体现其整体药动学特征很大的参考意义，且适合进行进一步的体内外相关性研究。在此课题中，银杏酮酯整合血药浓度计算的体内吸收率和加和药物浓度计算的体外释放率之间的体内外吸收相关性良好；释药速度对药效的影响很大，以银杏酮酯微丸为例，尽管缓释微丸和速释微丸在治疗脑缺血再灌注大鼠缺氧损伤均有一定的效果，但是缓释微丸比速释微丸的药效更好。这是中药多组分体内外相关性研究中的一次新的摸索和尝试，从数学模型的角度将银杏酮酯各成分的体外释放和体内吸收整合为一条能表征银杏酮酯整体的体内外相关性曲线，能够在一定程度上反映中药整体成分的体内外相关性，并将药效学和药动学以及体外释药速度进行相应的关联，这为多组分群中药制剂的体内外相关性研究提供了新的思路。