AMPA受体在氯胺酮快速抗抑郁中的作用研究

The rapid and robust antidepressant action of ketamine has been demonstrated by multiple researches. However, the molecular targets and underlying mechanisms of its antidepressant effect remains unclear. Previous literatures suggest that ketamine exerts its antidepressant effects via blocking the NMDA receptor. But in a recent paper in Nature, researchers demonstrate that an potent NMDA receptor inhibitor, which binds to the same site as ketamine，fails to produce sustained antidepressant-like effects. Their findings suggest that the AMPA receptor might play a vital role underlying the antidepressant actions of ketamine. Thus, we plan to further explore the role of AMPA receptor in the rapid and sustained antidepressant effects of ketamine using a stress and corticosterone-induced depression mouse model. Gene knockout mice and AMPA receptor inhibitor will be used in this study. We hope to provide more evidence on molecular targets and underlying mechanisms of the antidepressant effects of ketamine, to support the research and development of ketamine derivatives with less side effects for depression treatment.

氯胺酮的快速抗抑郁作用被越来越多的临床和基础研究证实，但氯胺酮快速抗抑郁的具体作用靶点及分子机制仍待阐明。以往研究者认为氯胺酮是通过拮抗NMDA受体发挥快速抗抑郁作用，但最新研究发现，作用于相同靶点的NMDA受体拮抗剂不具有类似氯胺酮的快速抗抑郁作用，而AMPA受体可能在氯胺酮的快速抗抑郁机制中扮演着更加关键的作用。本项目计划通过慢性应激和应激激素皮质酮构建抑郁症动物模型，利用炎性小体基因敲除技术和AMPA受体拮抗剂，探究AMPA受体在氯胺酮快速改善动物抑郁样行为中的作用及其分子机制。更进一步阐明氯胺酮快速抗抑郁作用的靶点及分子机制，促进具有较少副作用的氯胺酮衍生药作为新型抗抑郁药的研发和临床应用，为抑郁症防治提供更加精准、高效的新干预靶点。

氯胺酮快速抗抑郁作用被越来越多研究证实，但其作用靶点及分子机制仍待阐明。最新研究发现，氯胺酮可能通过AMPA受体发挥快速抗抑郁作用，但其通过何种中间介质作用于AMPA受体仍待研究。本项目通过给小鼠腹腔注射脂多糖构建了急性抑郁样行为动物模型，来进一步研究氯胺酮的快速抗抑郁作用分子机制。在该模型中我们研究发现：氯胺酮可快速改善脂多糖诱导的小鼠抑郁样行为，同时还能抑制小鼠海马组织中NLRP3和IL-1β蛋白的表达，以及增加AMPA受体亚基GluA1的表达；我们进一步研究发现NLRP3炎性小体特异性抑制剂Ac-YVAD-CMK也能快速改善小鼠抑郁样行为，同时增加海马中AMPA受体亚基GluA1的表达。本项目研究表明：氯胺酮通过增加AMPA受体GluA1亚基表达发挥快速抗抑郁作用，NLRP3炎性小体可能是氯胺酮作用于AMPA受体抗抑郁的重要中间调节通路。本项目研究进一步阐明了氯胺酮快速抗抑郁作用的靶点及分子机制，可能为抑郁症防治提供更加精准、高效的新干预靶点。