糖皮质激素类药物小分子水凝胶的制备及其在眼后段缓释给药系统的研究

In this protocal, we will develop a novel in-situ injectable molecular hydrogel of glucocorticoid drugs for the ocular drug delivery. The developed molecualr hydrogels of glucocorticoid drugs may improve the scleral penetration and reduce the side-effect of drugs after administration.We design and synthesize SA-glucocorticoid drugs as precursors of molecular hydrogelators.The principles of the design are described as follows: (1) SA is the succinate moiety, which is sensitive to pH changes.(2)Glucocorticoid drugs such as Dexamethasone (Dex) and Triamcinolone acetonide (TA) are steroids with self-assembly ability, which can self-assemble into molecular hydrogels. Upon the treatment of weakly alkaline agent such as sodium carbonate etc（pH=7.4）, the SA-glucocorticoid drugs undergo the hydrolysis to achieve the the balance between hydrophobicity and hydrophilicity, resulting in the formation of stable molecular hydrogels. We believe that this novel self-delivery system with high loading weight percentages of drug molecules could improve the scleral penetration and reduces side effects, yet resulting in the improvement of bioavailability after ocular administration.

本研究拟制备一种原位可注射的糖皮质激素类药物小分子水凝胶体系，用于局部缓控释给药治疗眼后段相关疾病，以提高药物穿透巩膜能力以及降低药物系统毒副作用。糖皮质激素类药物首先通过1,4-丁二酸化修饰形成具有可降解酯键的成胶前体分子，在pH值7.4的条件下该前体分子中的酯键可自水解从而形成含单一糖皮质激素类药物或多种糖皮质激素类药物的小分子水凝胶。由于糖皮质激素类药物既作为载体也作为缓释的对象，该体系具有药物包载率高、无需载体的特点。我们将研究小分子水凝胶成胶因子化学结构、组装体形貌、高分子添加物和成胶因子浓度等性质对药物释放速率和药物疗效的影响并进行生物学评价。本药物体系将在水解形成水凝胶后采用后Tenon囊下或结膜下注射期望实现长期缓释糖皮质激素类药物进入玻璃体腔，以控制视网膜、葡萄膜以及视神经的炎症并治疗各种疾病所导致的黄斑水肿，改善患者生活质量。

该项目主要是制备一种基于糖皮质激素类药物的小分子水凝胶用于治疗葡萄膜炎的研究，通过简单的1,4-丁二酸化修饰糖皮质激素类药物形成具有可降解酯键的成胶前体分子，在pH=7.4 的条件下该前体分子中的酯键可自水解从而形成含单一糖皮质激素类药物或多种糖皮质激素类药物的小分子水凝胶。由于糖皮质激素类药物既作为药物载体也作为缓释的对象，该体系具有药物包载率高、无需载体的特点。该水凝胶体系作为一种药物传输体系在眼部给药中具有一定的应用前景，为小分子水凝胶在生物医学领域应用开拓了新方向。但是该类药物小分子水凝胶存在药物释放行为无法自身精准调控的缺点，在动物实验结果中发现该类药物小分子水凝胶较快速的从体内代谢无法达到预期的长效控释药物作用于病变部位的目的，因此项目后期研究中需要通过添加高分子化合物（透明质酸、壳聚糖等），蛋白大分子（阿瓦斯汀等）等策略实现对小分子水凝胶成胶性能以及药物释放行为的精准调控；或者需要采用新型的成胶策略构建基于糖皮质激素类药物的小分子水凝胶。