TSLP介导JAK1/Akt信号通路在腰椎间盘退变突出过程中的作用及其机制研究

Intervertebral disc degeneration is one of the most important causes of lumbocrural pain. The underlying mechanism of intervertebral disc degeneration is on the resent research point. Among numerous degeneration inducible factors, nucleus pulposus cell apoptosis plays the most critical role. However, is there a per se regulation mechanism to prevent the progression? Our previous data indicated that after the protrusion of intervertebral disc, TSLP expression was increased by activated TNF-a/ NF-кB pathway which is responsible for the reabsorption of protruded nucleus pulposus. Further investigation revealed that the expression of reabsorption-associated factors eliminated by blockade of Akt pathway. Since JAK1/Akt pathway is activated by TSLP and its binding to IL-7 like receptors, thus regulate the transcription of downstream substrates. We hypothesize that TSLP can regulate nucleus pulposus reabsorption via JAK1/Akt pathway. X-linked inhibitor-of-apoptosis protein(XIAP) is a widely distrubited anti-apoptotic molecule which is activated by Akt. In the condition of nucleus pulposus protrusion, the environment balance in intervertebral disc is disrupted and inflammatory response is triggered. We suspect that in such condition TSLP activates JAK1/Akt pathway, as a consequence it not only promotes the reabsorption of nucleus pulposus, but also elevates XIAP expression to inhibit nucleus pulposus cell apoptosis, both of which postpone intervertebral disc degeneration progression.

椎间盘退变是腰腿痛的主要原因，研究退变的发生发展机制已成为当今的热点。在引起退变的众多因素中，髓核细胞凋亡是最重要的原因之一。那么机体有没有自身的调节机制来遏制退变的发展呢？我们的前期研究显示：当椎间盘退变突出后，TNF-a/NF-кB高表达产生TSLP，后者具有促进突出的髓核重吸收的作用。进一步研究发现：阻断Akt通路可以明显抑制重吸收因子的表达。因TSLP与IL-7样受体结合，激活JAK1/Akt信号通路，调节下游因子的转录，我们推测TSLP通过JAK1/Akt通路介导了髓核突出重吸收。X连锁凋亡抑制蛋白（XIAP）是在人体各组织中广泛存在的抑制细胞凋亡蛋白，其活化受到上游Akt通路的调控。我们推断在髓核突出后，椎间盘自身的稳态被打破，在发生炎症反应的同时,通过TSLP激活JAK1/Akt通路，除了促进突出的髓核重吸收外，还上调XIAP的表达来抑制了髓核细胞的凋亡，延缓椎间盘的退变。

腰椎间盘突出症是骨科临床最为多见的疾患之一，突出的椎间盘压迫神经根，引起腰 痛腿痛，严重影响着人类的生活质量。腰椎间盘突出后，大部分患者不需要手术即可达到 “自愈”，机体视突出的椎间盘为“异物”，通过介导炎性因子表达，促进椎间盘组织重 吸收。炎性因子间的相互作用为椎间盘突出后的主要反应，它们起到了“双刃剑”的作用 :既能造成突出的髓核得以重吸收，又能加重患者的炎性反应，从而导致腰腿疼痛。因此 ，针对椎间盘突出后炎性因子的作用，国内外学者给予了极高的关注。20年前就有研究发 现TNF-a(肿瘤坏死因子)、IL-1、6(白介素1/6)等因子可以介导突出的椎间盘进行炎性 反应，从而促使巨噬细胞聚集以吞噬突出的髓核。近些年研究发现，TSLP(胸腺基质淋巴生成素)在众多的免疫、炎性反应中起到了主导性的作用，TSLP是否对于椎间盘突出也起主导作用?如果有作用的话、TSLP通过那条分 子通路作用?更让我们感兴趣的是：炎性反应引会不会引起细胞凋亡？ 我们实验结果表明:（1）TSLP在腰椎间盘突出症患者的椎间盘组织中表达上调，（2）动物实验结果表明：TSLP激活JAK1 /Akt/NF-κB，上调MCP-1、 MMP3等因子的转录，参与椎间盘突出的重吸收过程；（3）同时TSLP激活PI3K/Akt通路上调了XIAP的表达、抑制了Caspase-3的活化和髓核细胞的凋亡。相关结果已发表在中华骨科杂志上，并分别获得了二等奖、三等奖各一次，并且发表相关SCI论文5篇。本研究指出TSLP对于椎间盘突出的影响，深度挖掘其存在的“双刃剑”的作用，以期待在保守治疗中既减轻患者的疼痛，又能尽快的促使突出的椎间盘得以重吸收，将为腰间盘突出的患者提供更加便捷、经济、准确的治疗。