背侧中缝核相关神经通路在抑郁症导致恐惧防御反应异常中的调控机制

Depression is one of the most popular mental disorders and brings prominent health burdens for the general population. Previous studies showed a wide spectrum of depression-associated mental dysfunctions such as fear-induced defensive response. The neural circuit involved in such depression-mediated abnormalities of defensive behaviors, however, remains unclear. Our previous work has identified a neural pathway projected from the retina to the dorsal raphe nucleus (DRN) mediating fear-induced defensive responses. In addition, neuronal activity within DRN is also strongly associated with depression-like behaviors. Therefore, we hypothesized that depression could affect the defense response by affecting the activity of neurons in DRN. In this project, we will combine the optical fiber recording, optogenetic and chemogenetic approaches to study both the upstream nuclei of DRN, the lateral habenular (LHb) and the downstream nuclei basolateral amygdala (BLA), in order to illustrate the circuitry mechanism of depressive behaviors on fear-induced defensive behaviors. This study can shed new insights for the interaction between neural circuitry coding among various psychiatric diseases and provide evidence for clinical intervention of mental disorders associated with depression.

抑郁症是人类患病人数最多的精神疾病之一，严重威胁着人类的健康。研究表明抑郁症可导致机体功能异常，比如影响恐惧诱发的防御反应。但是抑郁症影响恐惧诱发的防御反应异常的具体神经环路机制还不清楚。我们前期研究发现一条从视网膜投射至背侧中缝核（DRN）的神经环路可调控防御反应，而DRN内神经元活动也和抑郁样行为高度相关。因此我们推测抑郁症可能通过影响DRN内神经元的活动从而影响防御反应。为了验证本假说，我们将通过光纤记录系统、光遗传技术以及化学遗传等技术，围绕调控抑郁样行为的关键核团DRN以及其密切相关的上游核团外侧缰核(LHb)以及下游核团杏仁核（BLA）的神经环路机制入手来阐述抑郁样行为对恐惧防御反应的影响机制。从一个新的角度来阐述不同情绪疾病的神经环路信息编码之间的相互影响，进而为治疗抑郁症所诱发的其他精神疾病提供有效的理论依据。

本项目围绕背侧中缝核相关神经通路在抑郁症导致恐惧防御反应异常中的调控机制展开一系列的研究；1）其中本能防御反应对动物生存至关重要，研究防御反应在神经环路层面我们主要聚焦于对上丘、背侧中缝核、杏仁核等相关核团。传统的研究技术主要包括光遗传学来激活或者抑制相关神经元的活动，通过钙成像结合光纤记录或者在体电生理的方式来记录相关核团的神经元的活动状态，而这些技术手段通常都是相互独立使用的。如果要进行同一部位核团进行功能的研究，目前缺少能把刺激光纤和记录电极集合在一起的高效的多功能电极能在小核团实现既能通过光遗传调控神经元活动的同时记录神经元活动的目的。所以我们开发了一种新型的高精度神经刺激的多功能柔性纤维探针，该探针有着诸多优良的特点，比如尺寸小巧，对小鼠脑组织伤害极小；高透光率以及免疫反应小不会对脑组织产生免疫损害，既能有效的调控防御反应相关核团中神经元的活动同时也能记录其神经元的活动，这样可以更加精准的研究本能防御反应相关核团在非成像系统中的神经环路机制。本研究的开展将对神经环路研究领域提供一类高精度、低成本、低损伤的多功能柔性纤维探针，为神经科学领域提供一个简单高效实用的工具；2）此外发现并阐释了亮光干预镇痛作用产生的神经环路机制，并发表神经科学领域顶级期刊Neuron，该工作对vLGN/IGL神经元的形态及生理学特征进行了深入研究，发现部分vLGN/IGL神经元具有共释放GABA及glutamate的特点。这为深入解析vLGN/IGL神经元的异质性特征及该脑区内不同亚型神经元在调节光的非成像功能中的作用机制奠定了重要基础；3）然后我们发现了一条新的记忆相关光信息传导通路，该工作也是基于 2019年的工作发现外侧缰核（LHb）相关神经通路可介导光疗的抗抑郁作用。鉴于外侧缰核和丘脑连接核(Re)相关光信息传导通路中的视网膜神经节细胞（RGCs）具有相似的形态及对光反应特征（均表达SMI-32，同为对光反应细胞），这提示外界光信息通过外侧膝状体中CaMKIIα神经元的介导去激活Re，发挥空间记忆增强作用。上述两条光信息传导通路的发现，对于理解机体非成像光信息传导系统的结构及功能内涵、回答光为何能够同时调节情绪及记忆这一关键科学问题具有重要意义，相关研究成果发表在神经科学领域顶级期刊Neuron；