iRhom2在脑卒中神经元损伤中的作用及分子机制研究

Stroke is one of the ischemic cerebrovascular disease with a very high disability rate. Most patients have varying degrees of memory damage and movement disorders. Neuron injury in stroke is the primary causes and getting more and more attention. Our group newly found that iRhom2 increased significantly in stroke model and induced overactive ER stress to cause neuron injury, but the machenism needs to be clarified. According to previous studies and literature review, we designed experiments to study the damage effect of iRhom2 in stroke from three aspects including iRhom2 knock-out mice, behavioral tests and in vitro cell culture. The main purpose is to investigate the function of iRhom2 in stroke, that whether iRhom2 affects ATF6 splicing through mediating its deubiquitination and then ATF6 induces overactive ER stress in neuron, to confirm the effects and molecular mechanism of iRhom2 in accelerating function obstacle in stroke. This study will help enrich the knowing of iRhom2 biological function, provide new therapeutic targets for cerebral stroke and have potential theoretical significance and application value.

脑卒中是一种缺血性脑血管疾病，具有极高的致残率，多数患者遗留有不同程度记忆及运动功能障碍。神经元损伤是脑卒中功能障碍的主要原因，因此受到越来越多的关注。本课题组新近发现iRhom2在脑卒中神经元中表达显著升高，进一步通过引起内质网应激导致神经元损伤，但其具体调控机制尚待阐明。为此，申请者拟通过iRhom2基因敲除小鼠、行为学检测、体外细胞实验三个层面进行研究。明确iRhom2在脑卒中功能障碍中的作用；以iRhom2为中心，从其参与内质网应激的角度出发，对脑卒中功能障碍中iRhom2表达增加，促进内质网调控分子ATF6去泛素化，进而使ATF6剪切活化增加，导致过度的内质网应激，最终引起神经元损伤这一信号通路进行深入研究并提出干预策略。本研究有助于丰富iRhom2的生物学功能，为脑卒中功能障碍的防治提供新的靶点，具有潜在的理论意义和应用价值。

缺血性脑血管疾病(又称脑卒中)是一种急性脑血液循环障碍性疾病，并有发病年轻化的趋势。脑卒中具有极高的致残率，70%-80%的患者遗留有不同程度记忆及运动功能障碍，严重影响患者预后、降低生活质量。神经元损伤致其结构和数量的改变以及其功能的退化是脑卒中功能障碍发生发展的关键事件，亦是引起记忆能力、语言能力和行为能力丧失的主要原因。细胞受到强烈刺激时，会导致过度ER stress，损伤细胞稳态。ER stress通过调控神经元稳态，在脑卒中功能障碍的进程中发挥重要作用。.本课题组前期结果表明iRhom2在脑卒中模型神经元中表达特异性升高，提示其可能在调控脑卒中患者记忆和运动能力障碍中发挥关键作用。进一步研究发现iRhom2通过引起过度内质网应激导致神经元损伤。内质网通路中AFT6的泛素化调控发挥重要作用，课题组通过iRhom2基因敲除小鼠、行为学检测、体外细胞实验三个层面进行了研究，明确了iRhom2对脑卒中大脑功能的损伤作用及调控机制：iRhom2通过其N端结构域与ATF6的TM区域结合，去除其K370和K375位点连接的泛素链，减少空间位阻，暴露ATF6剪切位点(V371和R376)，进而促进ATF6剪切活化，引发过强ER stress，导致神经元的损伤，减少神经元的数量和可塑性等，破坏神经系统功能，参与到脑卒中功能障碍的进程。本研究有助于丰富iRhom2的生物学功能，为脑卒中功能障碍的防治提供新的靶点，具有潜在的理论意义和应用价值。.在该基金的支持下，还进行另外几个课题的研究，其中包括新冠相关的研究，以及肿瘤微环境的研究。也都取得了很好的研究成果。