利用电子病历开展药品不良反应主动监测如何选择对照的方法学研究

Active surveillance plays a critical role in the post-marketing drug safety evaluation. Electronic healthcare databases, e.g. electronic medical record, have become an important resource in answering a variety of research questions quickly and cost-effectively. The traditional epidemiology research designs are needed to confirm the association between drugs and adverse events, and the selection of the comparative control is essential to each design. Curruetnly, the selection of control is confronted with methodological challenges in the setting of parameter, the stability of results, the methods of control selection, the quality of researches, etc. It is particularly true when using self as control. Therefore we will study in the following three aspects: 1) comparing the results of different control selection methods and exploring the factors that affecting the stability of the results, with using Monte Carlo simulation in training database and verifying the results in validation database; 2) Developing an algorithm and a fast query tool for how to select control to help answer a specific problem based on a specific electronic medical record database with Delphi method; 3) Evaluating the quality of methodology and report on the published literatures that using electronic healthcare databases for active surveillance, thus developing proposal to improve the guidelines for reporting observational studies based on such databases, especially studies using self as control. This study will supply important methodological referral for using electronic medical record to conduct post-marketing safety surveillance in China.

主动监测在上市后药品安全性评价中发挥着举足轻重的作用，电子病历等电子医疗数据，目前已成为该领域的重要研究资源。利用电子病历确认药品与不良事件是否存在关联，需要回归传统的流行病学研究设计，要选取恰当的对照进行对比。不同的对照选取方法，尤其以个体自身作对照，在参数设置、结果稳定性、方法选择、研究质量等方面仍有很多方法学挑战。本课题拟从三方面开展：1）利用电子病历训练数据库和Monte Carlo模拟，比较各种方法的结果，探讨影响结果稳定性的因素，并结合验证数据库加以检验；2）采用专家咨询法制定基于某一电子病历数据库，针对某一具体问题如何选择对照的具体流程，并尝试开发快速查询工具；3）对已发表的利用电子医疗数据库主动监测的研究，评价其方法学和报告规范性，并提出适合以自身作对照研究的报告规范建议，为完善观察性研究报告规范提供依据。本研究有助于为我国研究者利用电子病历开展上市后药品安全性监测提供参考

本研究针对利用电子医疗数据开展药品不良反应主动监测的研究现状，对不同对照选取方法的设计原理、前提要求、选择流程和文献质量等方面进行了探索性尝试。研究结果包括：（1）构建了1个主动监测数据库，开发了4套核心数据的标准化流程，评估了不同设计方法的参数需求。基于广东和浙江两地近百万条住院记录（截止2015年底），梳理出药品编码、疾病编码、不良反应症状、肝功能相关实验室检测指标的四套标准化流程。结果发现他汀类药物使用者与非使用者的急性肝损伤发生比例分别是1.7%、2.0%，使用他汀类药物的患者中女性居多，相对较为年轻，过敏史较多，死亡比例较高。进一步参数估计发现自身对照病例系列需要的样本量最小、需要调整的变量最少。（2）梳理了七种设计的基本思路、使用条件、分析方法，草拟了快速选择决策流程。基于系统整理的关于队列研究、风险期设计、病例-对照研究、自身对照病例系列、病例交叉研究、病例-时间-对照研究、病例-病例-时间-对照研究七种方法的既往工作，拟定了暴露、结局、暴露与结局的关联特征三个一级指标，按照暴露本身的出现特征（瞬时、持续）、暴露导致风险的出现特征（突发、缓慢）、暴露导致风险的持续特征（短、长）等，草拟出64类药品-不良事件组合用于指导决策。（3）系统检索了基于电子医疗数据库开展药品安全性研究的文献，共纳入文献352篇，包含138个病例交叉设计，128个自身对照病例系列，10个风险期设计，61个队列研究和39个病例-对照研究。暴露因素前四位为疫苗、精神药物、心血管药物和抗感染药。各设计选择恰当的比例均超过90%。报告质量评价时，统计模型使用恰当、关键定义清楚、统计指标恰当的比例均较高，接近或超过90%，但自行评估核心前提是否符合、敏感性分析、调整协变量的比例较低，均未超过60%，样本量计算比例更不足1/5，后续规范应着重予以强调。本研究有助于为我国研究者利用电子病历开展上市后药品安全性监测提供设计、实施和报告等方面的方法学借鉴。