中国多民族人群芳香族类抗癫痫药物所致严重皮肤不良反应的遗传易感性研究

抗癫痫药物所致严重皮肤不良反应的致残率高，致死率可达40%，是目前抗癫痫治疗领域亟待解决的重大科学问题之一。近来研究表明，人类白细胞抗原(human leukocyte antigen, HLA)是抗癫痫药物所致严重皮肤不良反应发生的重要遗传学基础。在不同人群中进行的多项研究结果显示，HLA-B*1502等位基因与卡马西平和苯妥英钠等芳香族类抗癫痫药物所致严重皮肤不良反应呈强相关性，提示HLA-B*1502可作为预测其发生的一个重要遗传学marker。目前，在中国大陆地区尚没有较大样本、尤其是多民族人群的研究报道。本课题旨在研究中国大陆多个民族人群芳香族类抗癫痫药物所致严重皮肤不良反应与HLA基因的遗传易感关系，揭示严重皮肤不良反应发生的遗传学背景，为我国多民族人群抗癫痫药物的安全使用提供指导依据。

芳香族类抗癫痫药物（antiepileptic drugs，AEDs）是引起皮肤不良反应（cutaneous adverse drug reactions，cADRs）最常见的原因之一。随着严重程度的逐渐增高，cADRs的临床表现可从轻度斑丘疹（mild maculopapular eruption，MPE）到超敏综合症（drug hypersensitivity syndrome，HSS）、Stevens-Johnson综合征（SJS）和中毒性表皮坏死松解（toxic epidermal necrolysis，TEN）。严重的cADRs死亡率高达10%-40%。目前不同种族和地区的研究显示，人类白细胞抗原（human leukocyte antigen，HLA）在AEDs所致的cADRs的发病中起到重要作用。HLA-B*15:02证实与卡马西平（carbamazepine，CBZ）所致SJS/TEN具有强相关性，可作为汉族人群CBZ-SJS/TEN的一个遗传学标记。本课题旨在进一步扩大研究的深度和广度，探讨不同HLA等位基因与多种AEDs所致cADRs的相关性。通过研究CBZ和拉莫三嗪（lamotrigine，LTG）所致MPE与HLA等位基因的关系，我们发现HLA-A*02:01和HLA-DRB1*14:05等位基因的携带率在CBZ-MPE组显著高于耐受组，HLA-B*58:01和HLA-DRB1*03:01的携带率在CBZ-MPE组显著低于耐受组。HLA-A*30:01和HLA-B*13:02等位基因的携带率在LTG-MPE组中也较耐受组显著增高；而HLA-A*33:03携带率在LTG-MPE组中较耐受组降低。同时，在对AED-SJS/TEN的遗传机制的研究中我们发现HLA-DRB1*15:01可能是汉族人群中AED-SJS/TEN的一个遗传易感因素，而HLA-A*33:03，HLA-B*58:01和HLA-DRB1*03:01对于AED-SJS/TEN，特别是CBZ-SJS/TEN的发生可能起到“保护”作用。另外，本课题组还对AEDs所引起的交叉过敏出现cADRs的病例的遗传易感因素进行了探讨，并发现HLA-B*15:02在其发生发展中并未起到主要作用，而HLA-A*24:02对于AEDs所致交叉过敏的病理过程可能具有“保护”作用。