纽蛋白功能多态在Behcet病发生中的作用及机制研究

最近我们全基因组关联分析发现纽蛋白与Beh?et病显著相关，精细定位发现一新的疾病相关多态rs3812624，生物信息学预测其是功能多态，可能上调纽蛋白的转录。文献报道纽蛋白广泛表达于血管内皮细胞，而血管内皮细胞与Beh?et病发生密切相关。据此推测纽蛋白rs3812624多态可能通过调控纽蛋白的表达，进而影响血管内皮细胞的功能并导致Beh?et病发生。为证实此假设，本研究以rs3812624多态为切入点，用大宗病例进一步确定该多态与Beh?et病的相关性，从易感性层面揭示其作用；探究此多态对转录功能的影响，以阐明其生物学功能；探讨此多态对视网膜血管内皮细胞功能的影响，揭示纽蛋白多态通过何种机制参与Beh?et病发生。通过此研究将可能揭示纽蛋白多态与Beh?et病的相关性及其如何调控内皮细胞功能导致该病发生这一科学问题，为Beh?et病乃至血管炎性疾病的个体化防治提供新的靶点。

Behcet病（Behcet’s disease）是一种以葡萄膜炎、口腔溃疡、多形性皮肤病变、生殖器溃疡等为特征的多系统的疾病。有关此病的确切发病原因和发病机制尚不完全清楚，目前认为遗传因素在此病发生中发挥重要作用。.基于此，我们利用全基因组关联研究和候选基因关联研究方法对Behcet’s病遗传学发病机制进行研究，获得了以下主要成果：.1..利用Affymetrix人全基因组SNP芯片对149例中国汉族Behcet’s病患者和951例正常对照进行了全基因组关联研究，发现新的Behcet’s病易感基因STAT4 (P =3.36×10-7 - 6.20×10-9)，并证实STAT4基因变异通过影响Th17细胞因子IL-17的产生参与疾病的发生。研究结果发表在Arthritis Rheum （5年IF= 7.979）并获Nature Reviews Rheumatology亮点推荐。.2..对补体拷贝数变异与葡萄膜炎进行了关联研究及功能研究，发现Behcet病患者补体4血清水平显著升高。大于2拷贝C4A在Behcet病患者中显著增加(P=1.65×10-7,OR=2.84)。逻辑回归分析证实C4与Behcet病的相关性完全独立于HLA-B51。功能学研究发现高拷贝数C4A显著增加C4A表达，并增加炎症因子IL-6的产生。研究结果发表在Arthritis Rheum（5年IF= 7.979）杂志上。.3..利用候选基因关联研究对Behcet’s病与CCR1/CCR3、PDGFRL、JAK1、UBAC2、PTPN22、CD40等基因进行了相关性研究，结果发现CCR1/CCR3、PDGFRL、JAK1、UBAC2、CD40与Behcet’s病显著相关，而PTPN22与Behcet’s病无相关。研究结果发表在Human Mutation（5年IF=5.845）、Human Genetics (IF=5.069) 等杂志，被NAT REV MOL CELL BIO （IF=39.12）等杂志引用。.综上，本课题共发表SCI论文9篇，总影响因子46.95分，均影响因子5.50分（眼科实验研究最高影响因子3.466分，眼科所有SCI杂志平均影响因子1.18分）。研究执行阶段，课题负责人新获得1项国家自然科学基金面上项目，并获重庆市首届青年拔尖人才项目。