基于Insulin/IGF-1信号通路研究交泰丸对糖尿病认知功能障碍的作用及其机制

Diabetes accelerate cognitive and conversion to dementia such as Alzheimer’s disease by a number of potential mechanisms. Generally, hperglycemia and insulin resistance in brain is considered the main mechanisms. Jiaotai pills(JTP) is a famous compound recipe consisting of coptis chinensis and cinnamomum cassia. It has long been used to treat “disharmony between the heart and kidney”, such as insomnia, amnesia, cardiopalmus. Clinical and empirical evidence indicates that JTP have many effects，such as anti-diabetic、anti-depression and mesmerism.To obtain a better understanding of the anti-dementia effect of JTP，we investigate its effects on cognitive and emotional deficits of type 2 diabetic db/db mice and putative mechanism(s) by Insulin/IGF-1 signaling pathway underlying the effects. Moverove, the best compatibility proportion of JTP will be determined from three dosage of coptis chinensis and cinnamomum cassia（2:1,4:1,10:1 respectively）. The research will enrich the compatibility theory of Chinese herbs and expand the clinical application of JTP.

糖尿病是认知功能障碍及阿尔茨海默病的危险因素之一，而高血糖和中枢胰岛素抵抗被认为是主要机制之一。目前已有大量临床实践和实验研究证明主治“心肾不交”的经典名方交泰丸具有治疗糖尿病的作用。本研究以中医传统理论“心肾不交”为切入点，围绕糖尿病认知功能障碍的Insulin/IGF-1信号通路的调控网络，采用自发性2型糖尿病db/db小鼠及现代分子生物学技术，从胰岛素抵抗及小鼠行为学两方面探讨交泰丸防治糖尿病认知功能障的作用及其机制，并确定黄连、肉桂的最佳配伍比例。以期证明交泰丸对2型糖尿病具有多途径、多环节、多靶点的调控作用，扩大临床应用范围，丰富与发展中药配伍理论，发挥中医药辨证论治的优势。

糖尿病是认知功能障碍及阿尔茨海默病的危险因素之一，而高血糖和中枢胰岛素抵抗被认为是主要机制之一。交泰丸由黄连、肉桂组成，配方精当，内喻深刻的易理和医理，具有改善糖脂代谢紊乱、血管性痴呆及抗抑郁等方面的作用。本项目基于Insulin/IGF-1信号通路的分子生物学机制，将组成简单、疗效确切的小复方“交泰丸”作为研究中药防治糖尿病相关MCI或AD的理想模型，丰富与发展中药配伍理论，体现中医辩证论治优势，为古方新用奠定一定的理论及实验基础，推进中医药的临床应用。. 本研究采用自发性2型糖尿病db/db小鼠，观察不同配比的交泰丸对肥胖糖尿病小鼠胰岛素抵抗、糖脂代谢的作用，利用新物体识别试验及Morris水迷宫试验，观察对小鼠行为学的影响，并确定黄连、肉桂的最佳配伍比例。利用现代分子生物学技术，围绕糖尿病认知功能障碍的Insulin/IGF-1信号通路的调控网络，分析其可能的作用机制。在此研究基础上，观察了交泰丸及桂皮醛改善SHR-cp代谢综合征大鼠收缩压、糖脂代谢及尿蛋白等作用。. 交泰丸能明显降低db/db小鼠体重、FBG、TG和LDL水平，并且提高了HOMA-IR，糖脂代谢紊乱的作用。交泰丸能显著提高糖尿病db/db小鼠的分辨指数、穿越平台次数。交泰丸3组（黄连：肉桂=10:1）的作用均更为显著。分子生物学机制研究发现交泰丸对可以抑制db/db小鼠海马组织tau蛋白（pSer199、pSer202、pSer214）的过度磷酸化，可能通过调节Insulin/ IGF-1信号转导途径中Akt以及下游多功能的GSK-3β蛋白表达有关。SHR-cp大鼠实验结果显示交泰丸调节SHR-cp大鼠的血糖、血压，改善胰岛素抵抗，降低尿蛋白、保护肾脏，对餐后血糖值有良好的调节作用，其作用优于单用桂皮醛。. 结合以上研究成果，交泰丸可以调节糖尿病db/db小鼠及SHR-cp大鼠胰岛素抵抗、糖脂代谢紊乱。能提高db/db小鼠的学习记忆能力、空间探索能力。当黄连、肉桂比例为10：1时作用均更为显著。交泰丸改善小鼠MIC的作用可能与调节Insulin/IGF-1信号转导途径中Akt通路，从而步抑制海马组织tau蛋白的过度磷酸化。因此，交泰丸具有改善糖尿病轻度认知功能障碍的作用。