基于树枝状大分子的新型单分子胶束的合成与表征

本项目旨在以国际上新近发展起来的树枝状聚合物PAMAM为基础，通过活性酯偶联及组分动态化学制备具有良好水溶性的新型载药单分子胶束。以三聚乙二醇为初始原料，通过不同的化学反应，合成二代乙二醇类树枝化基元，通过活性酯的反应将此树枝化基元偶联到PAMAM表面，制备以PAMAM为亲酯性内核，乙二醇类树枝化基元为亲水性外壳的新型树枝状大分子。利用组分动态化学的概念，将含醛基的药物与新型大分子表面的活性氨基动态链接，使载药大分子在体外稳定存在，在体内由于pH值的变化，将药物控制释放。本研究拟制备的胶束不但具有单分子胶束的单分散性、结构稳定、便于规模化制备等特点，同时具备聚合物胶束高载药量、可动态解离以及兼容不同类型药物等优势，应该具有广阔前景。

经过三年的积累，项目中所列工作已圆满完成，发表5篇英文文章，其中SCI收录3篇，影响因子分别为6.1，4.5及3.9，核心文章一篇，培养研究生4名。项目以三乙二醇（TEG）及4代聚酰胺-胺型树枝状大分子（PAMAM）为初始原料，通过羟基保护、醚化及酯化等反应，合成二代三乙二醇树枝化基元。利用活性酯反应将此树枝化基元偶联到PAMAM表面，制备出以树枝状大分子为亲酯性内核，三乙二醇树枝化基元为亲水性外壳的新型树枝状大分子。控制三乙二醇树枝化基元的接枝比例，成功合成出100%接枝的树枝状大分子PAG，及25%接枝的树枝状大分子PGD。利用动态组分化学，将含有醛基的抗癌药物长春新碱（VCR）与PGD结合，制备出载药高分子PGV。通过动态光散射、透射电镜及冷冻蚀刻电镜观察，发现树枝状大分子PAG、PGD及载药大分子PGV在水溶液中均存在自组装行为，形成的聚合体尺寸大约在100-200 nm。.对于三种树枝状大分子作为药物载体的应用研究主要集中在以下三个方面：首先，利用PAG的核壳结构，物理包封多种具有不同官能团的亲酯性抗癌药物，以包封率和载药量为评价标准，同时具有羧基及胺基的甲氨蝶呤最适合用于包封。由于静电作用及亲酯性相互作用，PAG包封甲氨蝶呤在体外释放中具有缓释作用。其次，由于三乙二醇树枝化基元具有温敏性，使得制备的PAG树枝状大分子也具有温敏性，通过变温紫外及粒度仪的检测，证实PAG的临界相变温度为38.2 °C。利用PAG的温敏性实现温度控制抗癌药物甲氨蝶呤的释放。再次，运用组分动态化学概念，将含有醛基的抗癌药物长春新碱与25%接枝的树枝状大分子PGD动态键连，制备得到的载药大分子PGV在中性及碱性条件下稳定存在，在pH 5.5的PBS缓冲液中可持续释放16天。载药实验证实，新型树枝状大分子PAG及PGD作为药物载体，在药物有效运输及控制释放方面具有广泛的应用前景。