STC2基因调控肝脏脂质代谢的作用机制研究

Nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD) is characterized byaccumulation of excessive triglycerides (TG) in the liver. It has aroused general interest of metabolic researcher in recent years. We identified that the expression of STC2 gene was down-regulated in High-fat diet-fed and db/db mice, accompanied with increased hepatic fat content. Hepatic fat content can be alleviated by treatment of recombinant STC2 protein in vivo and vitro. Furthermore, STC2 protein increased phosphorylation of STAT3 in hepatocytes. Our data indicated that STC2 could alleviate hepatic fat accumulation by activating STAT3 pathway, and play a role in regulating hepatic lipid metabolism. This project aimed to investigate the roles of STC2 gene on the development of hepatosteatosis in vivo and vitro, and clarify the molecular mechanisms of STC2 on the regulation of JAK-STAT3 pathway, which would be benefit to explain the pathogenesis of NAFLD and seek new therapeutic target for fatty liver diseases.

非酒精性脂肪性肝（NAFLD）的特征性表现是肝脏内甘油三酯的沉积增多,引发系列代谢紊乱，其发生机制是目前全球代谢研究领域的热点，而对关键调控基因和信号通路的研究将揭示新的治疗途径和靶点。我们在高脂喂养小鼠和db/db小鼠的肝脏组织中首次发现STC2基因表达下调。利用重组STC2蛋白处理HepG2细胞和ob/ob小鼠模型后，肝脏脂质沉积明显减少,甘油三酯合成基因表达下调，而STAT3磷酸化明显增加。提示，STC2通过激活STAT3信号通路，减轻肝内脂质沉积的发生，可能参与调控肝脏的脂质代谢过程。本项目将在这些重要发现的基础上，运用多种分子生物学方法，在细胞分子和动物模型水平，进一步探讨STC2表达下调与肝脏甘油三酯沉积之间的关系，同时揭示STC２调控STAT3信号通路的分子机制，以及其在脂肪肝发生发展过程中的作用。通过这些问题的阐释，有望为NAFLD的治疗提供新的理论依据和治疗靶点。

Stanniocalcin 2 (STC2)是一种分泌的糖蛋白激素，它调节许多生物学过程，包括细胞增殖，凋亡，肿瘤发生和动脉粥样硬化。然而，其在肝甘油三酸酯代谢中的作用仍然未知。在本研究中，我们发现瘦素缺乏和高脂饮食诱导的肥胖小鼠肝脏中STC2的表达水平显着降低。全身性给予STC2重组蛋白或腺病毒介导的STC2过表达可显着减轻肥胖小鼠的肝脂肪变性和高甘油三酯血症。在分子水平上，我们发现STC2激活STAT3信号通路来抑制脂肪基因的表达。一致地，体外研究进一步表明抑制STAT3信号消除了STC2的抗脂肪变性作用。 此外，我们发现用重组STC2蛋白对C57BL / 6小鼠进行全身性治疗导致食物摄入量和体重下降，而能量消耗并未受到影响。 类似地，STC2处理也会导致食欲亢进的瘦素缺陷型小鼠中厌食，导致体重显着降低和血糖水平改善。 向小鼠的脑室内给予STC2可导致食物摄取急剧减少，这至少部分是由于STAT3途径的激活介导的。综上，我们的结果揭示了STC2在调节肝甘油三酯代谢、摄食行为以及体重方面中的重要作用。