糖皮质激素受体介导中枢胶质细胞参与神经病理性疼痛作用机制的研究

Neuropathic pain is a common chronic pain with complicated underlying mechanisms and difficult to treat. The glial activation is the critical factor in the development and maintenance of central sensitization after peripheral nerve injury. Recent studies have found that the glucocorticoid receptor(GR) is widely expressed in glial cells and GR regulated the activity of glial cells in cultured brain in vitro. However, the interaction between GR and central glial cells in the neuropathic pain is rarely reported. In the current study, a rat neuropathic pain model established by the sciatic nerve injury is used in this study. Western-blot and immunohistochemistry were used to test the GR expression in spinal glial cells and the activation of glial cells in spinal cord as well as threshold changes of detected pain in rat model at different time points. Then, the activation of glial cells and expression of GR are inhibited respectively to observe the biphasic effect between glial cells and GR. This provides a new target and theoretical support for the treatment of pain.

神经病理性疼痛是一种常见的慢性疼痛综合症,其发生机制复杂,不易治疗。胶质细胞的活化是中枢痛敏发生和维持的关键因素。研究发现糖皮质激素受体(GR)广泛表达于神经系统胶质细胞；对体外培养的大脑胶质细胞的研究显示GR参与调节胶质细胞的活性。但神经病理性疼痛时GR与胶质细胞的作用关系还鲜为报道,因此,本项目拟坐骨神经分支选择性损伤制作大鼠神经病理性疼痛模型，通过Western-blot、免疫组化等方法检测模型鼠脊髓中胶质细胞和GR的激活情况。同时检测模型鼠后肢痛阈变化。继而分别抑制胶质细胞和GR的活性，观察二者之间的相互作用，为疼痛的治疗提供新的靶向和理论支持。

中枢或外周神经系统损伤或功能障碍会引起以自发痛、痛觉过敏和痛觉超敏为特征的神经病理性疼痛,其发生机制复杂,不易治疗。既往对神经病理性疼痛的研究多集中于外周及中枢痛觉传递神经元敏感化作用。近年研究显示，在外周神经损伤模型、外周炎性疼痛以及癌痛模型中均有不同程度脊髓背角胶质细胞的活化。胶质细胞的活化是中枢痛敏发生和维持的关键因素。研究发现糖皮质激素受体(GR)广泛表达于神经系统胶质细胞；许多对体外培养的大脑胶质细胞的研究显示GR参与调节胶质细胞的活性。神经病理性疼痛时GR与胶质细胞的作用关系还鲜为报道。因此，我们通过制作坐骨神经分支选择性损伤（SNI）大鼠神经病理性疼痛模型，采用免疫组化和western-blot方法检测了模型鼠脊髓胶质细胞中GR的表达变化及其与胶质细胞活化的作用关系。我们发现大鼠SNI后脊髓中星形胶质细胞和小胶质细胞均发生活化，且GR表达于星形胶质细胞和小胶质细胞；与假手术组相比，SNI组GR表达降低，有显著性差异。蛛网膜下腔注射GR激动剂--地塞米松，GR表达增加，并有效缓解SNI大鼠机械痛敏，与vehicle组相比有统计学差异。而SNI大鼠鞘内给予GR拮抗剂—RU38486则对大鼠机械痛无影响。相反，正常大鼠蛛网膜下腔注射RU38486则诱发大鼠机械痛敏。此外，SNI大鼠鞘内注射胶质细胞抑制剂氟代柠檬酸有效抑制胶质细胞的活化，引起GR表达增加，缓解疼痛。因此，坐骨神经分支选择性损伤，引起胶质细胞活化，进而引起脊髓GR表达降低，导致神经病理性疼痛。脊髓GR参与调节神经病理性疼痛，可能是神经病理性疼痛研究中的一个潜在治疗靶点。