NRSF/REST在糖尿病性脑血管病中的作用及机制研究

Diabetes not only increases the risk but also worsens the neuronal injury after ischemic stroke. However, the underlying mechanisms remain unclear. Our previous work demonstrated that neuron-restrictive silence factor (NRSF/REST) levels significantly increase in diabetic mice brain, suggesting a possible role of NRSF/REST in silencing series neuronal genes expression and ultimately worsens the recovery. Here, with in vivo and in vitro diabetic model, and diabetic ischemic stroke model as well, we try to investigate how the dysfunction of glucose metabolism modulate the expression, location and function of NRSF/REST. Meanwhile, we will observe the effect of NRSF/REST under diabetes or diabetic ischemic stroke on BDNF, NMDAR and AMPAR, and on the interaction of neurons and vascular endothelium. Our results will further clarify why diabetes worsen ischemic neuronal injury. Moreover, these results might put forward new clues for clinic therapy.

糖尿病合并脑血管病的发生随增龄而升高，但糖尿病加重缺血性中风的神经损伤机制仍不清楚。NRSF/REST是维持正常脑功能所必需的转录蛋白，其异常表达和分布与多种神经系统疾病有关，我们前期研究发现，其表达水平在糖尿病小鼠脑内显著升高，且可能影响了神经保护药物G-CSF对糖尿病中风的保护作用，推测糖尿病可能通过NRSF/REST而加重缺血性神经损伤。本项目拟在整体与离体的糖尿病及糖尿病合并缺血性中风损伤模型上，探讨糖代谢紊乱对NRSF/REST表达、定位及功能的影响，观察 NRSF/REST在糖尿病及糖尿病中风中对BDNF、NMDA受体及AMPA受体的调控、以及对神经元/血管内皮细胞信息交流的影响。本项目首次提出糖代谢紊乱可通过影响NRSF/REST、破坏神经元/血管内皮细胞信息交流而加重脑缺血损伤，研究结果将进一步阐释糖尿病加重脑缺血损伤的机理，也为糖尿病中风的临床治疗提供新的思路。

糖尿病合并脑血管病的发生随增龄而升高，但糖尿病加重缺血性中风的神经损伤机制仍不清楚。NRSF/REST是维持正常脑功能所必需的转录蛋白，本项目在整体及离体水平上探讨了NRSF/REST在糖尿病加重脑缺血损伤中的作用及可能机制。应用高糖高脂、高糖高脂合并氧糖剥夺的离体细胞培养模型和糖尿病及糖尿病合并脑缺血的小鼠模型，我们主要研究了：（1）糖脂代谢紊乱对神经元、内皮细胞及对缺血导致的神经损伤的影响；（2）糖脂代谢紊乱及合并脑缺血损伤对NRSF/REST及其共抑制辅因子（CoREST、mSin3A、HDAC1）和部分靶蛋白（GluN1、GluN2B、GluR2、BDNF、NRP-1）表达的影响及可能机制；（3）NRSF/REST的下调对糖脂代谢紊乱及合并脑缺血引起神经元损伤的影响，及对NRSF/REST辅因子和靶蛋白的影响；（4）糖脂代谢紊乱对神经元/血管内皮细胞信息交流的影响及可能机制；（5）NRSF/REST的异常表达介导糖脂代谢紊乱致神经元损伤的可能机制。研究发现NRSF/REST共抑制子活性的上调及对靶蛋白GluN2B、BDNF、NRP-1表达的调控可能在糖脂代谢紊乱及加重脑缺血神经损伤中发挥了重要作用，通过下调NRSF/REST的水平证实了NRSF/REST是介导糖尿病致神经元损伤及糖尿病加重脑缺血损伤的重要因子。研究结果还表明，糖脂代谢紊乱导致的内皮细胞损伤可能是糖尿病加重脑缺血损伤的重要因素，神经元/血管内皮细胞信息交流的异常可能与BDNF及VEGF/NRP-1信号通路的改变有关，NRSF/REST的异常表达可能通过影响神经元自噬而介导糖脂代谢紊乱致神经元衰老及损伤进程。本项目首次阐释了NRSF/REST在糖尿病加重脑缺血损伤中的作用，为糖尿病脑缺血损伤的发病机制提供了新依据，也为糖尿病中风的临床治疗提供了新思路。