LncRNARP11-34D15.2通过miR-223调控PGC-1a/Irisin通路参与儿童肥胖FFA升高及胰岛素抵抗的机制

基本信息
批准号:81803262
项目类别:青年科学基金项目
资助金额:22.00
负责人:尹春燕
学科分类:
依托单位:西安交通大学
批准年份:2018
结题年份:2021
起止时间:2019-01-01 - 2021-12-31
项目状态: 已结题
项目参与者:肖延风,蓝茜,郭瑛,程继文,李敏,刘悦笙,王敏
关键词:
肥胖胰岛素抵抗游离脂肪酸生长发育及其影响因素儿童
结项摘要

The high plasma FFA in obese children has lipotoxicity. Elevated FFA also has a significant role in contributing to insulin resistance and seriously threating children's health.To explore the mechanism of elevated FFA is the key to preventing insulin resistance. We found that RP11-34D15.2 can regulate Irisin expression and affect mitochondrial clearance of FFA. So we propose that LncRNA RP11-34D15.2 contributes to elevated FFA and insulin resistance in obese children through sponging miR-223 and regulating PGC-1a/Irisin pathway. Firstly, we want to clarify the changes of RP11-34D15.2 and Irisin and the relationship between Irisin, FFA and insulin resistance index in obese children. Secondly, we will study the effect of RP11-34D15.2 on miR-223/PGC-1a/Irisin signaling pathway and its role in FFA clearance and insulin resistance. Finally, our study will elucidate the molecular mechanism of RP11-34D15.2 involved in elevated FFA and insulin resistance in obese children through regulating the PGC-1a/Irisin pathway by targeting miR-223 . This study will provide new therapeutic strategies and molecular targets for elevated FFA and insulin resistance in obese children.

肥胖儿童体内高游离脂肪酸(FFA)具有脂毒性,可以引起胰岛素抵抗,严重威胁儿童健康。阐明FFA升高的机制是防治胰岛素抵抗的关键。我们发现RP11-34D15.2可以调控Irisin表达并影响线粒体对FFA清除。在此基础上,提出RP11-34D15.2通过miR-223调控PGC-1a/Irisin通路参与儿童肥胖FFA升高及胰岛素抵抗的假说。本研究首先将明确肥胖儿童 RP11-34D15.2与Irisin的变化及Irisin与FFA及胰岛素抵抗指数间的关系;进而从功能上证实 RP11-34D15.2对靶向miR-223及PGC-1a/Irisin的影响及在FFA清除与胰岛素抵抗中的作用;最后,从机制上探讨RP11-34D15.2通过miR-223调控PGC-1a/Irisin通路,影响FFA清除,促使FFA升高而引起胰岛素抵抗的假说。本研究将为高FFA及胰岛素抵抗的治疗提供新的策略及靶点。

项目摘要

肥胖儿童体内高游离脂肪酸(FFA)具有脂毒性,可以引起胰岛素抵抗,严重威胁儿童健康。阐明FFA升高的机制是防治胰岛素抵抗的关键。我们发现RP11-34D15.2可以调控Irisin表达并影响线粒体对FFA清除。在此基础上,提出RP11-34D15.2通过miR-223调控PGC-1a/Irisin通路参与儿童肥胖FFA升高及胰岛素抵抗的假说。本研究首先以120例肥胖儿童及85例体重正常儿童为研究对象,通过酶联免疫,PCR等方法从临床证实了LncRNA RP11-34D15.2与Irisin基因(FNDC5)表达呈显著正相关,Irisin与胰岛素、HOMA-IR及FFA呈显著负相关;之后以36只C57BL/6J小鼠为研究对象,建立了高脂饲料喂养模型,并进一步尾静脉给予慢病毒lnc- RP11-34D15.2 -shRNA质粒处理,通过PCR及Western等检测发现(1)上调RP11-34D15.2表达,可以显著改善高脂饲料喂养的小鼠体内脂肪蓄积,降低小鼠体重及FFA水平,改善胰岛素抵抗;(2) 上调RP11-34D15.2表达,可以抑制miR-223 mRNA表达,促进PCG-1a、FNDC5/Irisin、CPT-1及UCP-1表达,改善线粒体脂肪酸氧化及产热功能。最后,用油酸诱导SW872细胞分化建立细胞模型,通过免疫共沉淀,双荧光素酶报告基因,小干扰,过表达,PCR及Western等方法进行干预,结果显示:(1)油酸诱导SW872细胞分化72h后,LncRNA RP11-34D15.2及FNDC5、PGC-1a、CPT-1、UCP-1表达显著降低;(2)过表达RP11-34D15.2后miR-223显著降低,而PGC-1a、FNDC5、CPT-1、UCP-1表达均显著升高;(3)下调FNDC5/Irisin表达可以显著降低UCP-1及CPT-1表达,同时,培养基中FFA水平显著增加;(4)过表达FNDC5/Irisin可以促进UCP-1及CPT-1表达;(5)ChIP结果表明PGC-1a与FNDC5/Irisin存在相互作用;(6)双荧光素酶报告基因证实了PCG-1a是miR-223的靶基因,LncRN RP11-34D15.2与miR-223可以直接结合。上述研究为高FFA及胰岛素抵抗的治疗提供了新的治疗策略及治疗靶点。

项目成果
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数据更新时间:2023-05-31

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