心脏不同亚群巨噬细胞调控压力负荷型心肌肥厚进展的分子机制及应用

Insufficient myocardial angiogenesis and subsequent deficit in perfusion and metabolism has been recognized as key determinant of transition from hypertrophy to heart failure in pressure overload hypertrophy. However, the underlying mechanisms remain incompletely understood. Our preliminary studies have illustrated that cardiac pressure overload induces proliferation of resident macrophages in early phase and triggers monocyte infiltration in late phase, a pattern that closely correlates with cardiac compensation and decompensation phases. We hypnotize that in POH cardiac resident macrophages are essential to myocardial adaptation, while infiltrating macrophages are detrimental, likely through the regulation of myocardial angiogenesis. Such mechanism suggests a novel therapy for cardiomyopathy by targeting cardiac macrophages. We will study the regulation of different cardiac macrophage subsets in POH, delineate the molecular mechanisms by which macrophages regulate myocardial responses to POH and provide new therapeutic strategy for clinical treatment of heart failure.

在压力负荷型心肌肥厚中，心肌血管生成不足导致灌注和ATP生成障碍是心肌肥厚向心衰进展的重要环节，其具体机制尚未阐明。我们前期研究发现：心脏巨噬细胞参与调控心肌对压力负荷的代偿反应，影响心肌血管生成，干预心衰进程，并且不同巨噬细胞亚群分别对应心肌肥厚进展到心衰的不同阶段。因此我们提出一个全新的科学假设：心脏固有巨噬细胞和浸润巨噬细胞分别调控压力负荷心肌肥厚的代偿和失代偿，其分子机制主要是通过调控心肌组织血管新生而影响心肌灌注，最终决定心肌肥厚及心衰的进展。本研究通过转基因小鼠作为在体模型，原代细胞培养作为体外模型，现代化二代测序为技术平台，全面阐释压力负荷对心脏巨噬细胞亚群的时序调控，不同巨噬细胞亚群对心肌肥厚的作用机制，并通过小分子工具药物分别调控这两种功能相反的巨噬细胞亚群，探索心肌病变进展的治疗新方法。从而为心肌肥厚向心力衰竭进展机制的探索和新的药物防治靶点提供实验依据。

在压力负荷型心肌肥厚中，心肌血管生成不足导致灌注和ATP生成障碍是心肌肥厚向心衰进展的重要环节，其具体机制尚未阐明。我们前期研究发现：心脏巨噬细胞参与调控心肌对压力负荷的代偿反应，影响心肌血管生成，干预心衰进程，并且不同巨噬细胞亚群分别对应心肌肥厚进展到心衰的不同阶段。因此我们提出一个全新的科学假设：心脏固有巨噬细胞和浸润巨噬细胞分别调控压力负荷心肌肥厚的代偿和失代偿，其分子机制主要是通过调控心肌组织血管新生而影响心肌灌注，最终决定心肌肥厚及心衰的进展。本研究发现：（1）心脏两种巨噬细胞亚群的独特功能：心脏固有巨噬细胞保护心肌，单核浸润巨噬细胞促进心肌病。一方面，为心肌病病理提出了新机制以及新治疗靶点。 （2）KLF2是调控心脏固有巨噬细胞功能的关键转因子。这是首次发现调控心脏固有巨噬细胞的转录通路。以KLF2-KO小鼠为模型，我们深入研究了心肌病过程中KLF2转录通路调控心脏固有巨噬细胞的分子机制。（3）心脏固有巨噬细胞通过外泌体传输miRNA（主要为 miR-486）调控心肌细胞功能。这是首次发现介导心脏巨噬细胞调控心肌细胞功能的分子机制。目前，mRNA体内递送技术已经逐渐成熟，也有mRNA和miRNA药物进入临床，巨噬细胞外泌体以及相关的miRNA 有望成为治疗心肌病的新药物。（4）我们发现CCR2受体抑制剂（小分子RS-504393），免疫调节剂（万珂）以及抗炎性药复方（同济2号）对心肌病具有一定的治疗效果，相关药物具有极大的临床应用前景。