FoxO新靶基因DEPP在糖代谢障碍中的作用研究

近年我国糖尿病、冠心病等代谢相关疾病的发病率明显增高，深入研究和阐明糖代谢障碍的原因和机制在当前尤为重要和迫切。转录因子FoxO（Forkhead box，class O）是能量代谢研究，特别是糖代谢研究的热点之一。我们在研究中发现并证实DEPP（decidual protein induced by progesterone）是FoxO未被报道的新靶基因。DEPP功能目前所知甚少。已有的报道和我们的实验结果表明：DEPP的表达受胰岛素的调控；糖尿病小鼠的肝脏和脂肪组织DEPP的表达明显增加；HepG2细胞过表达外源性DEPP可引起代谢相关基因表达的改变。本项目旨在深入研究和阐明DEPP在糖代谢障碍中的作用，进一步深化对能量物质代谢机制的认识，为防治糖尿病等严重影响人民健康和生活的疾病做出贡献。

Decidual protein induced by progesterone (DEPP)基因的功能目前是未知的。以往的研究发现，DEPP的表达受胰岛素调控,在小鼠禁食后，心脏、肺、肝、肾、骨骼肌和白色脂肪组织的DEPP表达量上调，再进食后则明显下降。我们首次在体外和体内对DEPP的功能及其信号传导通路进行了研究。我们发现，肝脏过表达DEPP的小鼠对胰岛素的敏感性方面与对照组无明显差别，但是食物摄取量减少，氧气消耗、二氧化碳产生下降，呼吸商降低，活动量呈下降趋势，产热明显减少，提示其能量代谢明显减弱；血浆酮体、ALT、AST明显升高，而胆固醇、胰岛素等水平无明显改变；肝糖原含量明显减少； DEPP过表达小鼠肝细胞结构破坏和空泡化较对照组严重，F4/80阳性细胞浸润明显高于其对照组。进一步的实验发现， DEPP激活肝MAPK、AMPK等信号通路，引起脂肪酸氧化增强、糖有氧氧化和糖异生的减弱。在体外实验中我们发现，过表达DEPP导致原代肝细胞ATP含量下降，并引起肝癌HepG2细胞的死亡率增加。在原代肝细胞和HepG2细胞，过表达DEPP均引起MAPK信号通路活化，而 P38抑制剂可以改善DEPP过表达引起的HepG2细胞死亡。在原代肝细胞，过表达DEPP导致脂肪酸氧化增强、糖的有氧氧化减弱和糖异生增加。以上结果提示，DEPP参与调节肝脏的能量物质代谢，可能在饥饿或禁食引起的物质代谢改变中发挥重要作用。