基于手性功能化磁粒快速拆分手性药物的研究

Based on the combination of magnetic materials and enantioseparation, this project will prepare chiral composite materials through modification of chiral moieties on the surface of magnetic materials. The chiral materials will not only possess magnetic response, but also enantioseparation ability. It is simple and convenient to carry out enantioseparation using the materials as enantioseparation materials since the phase separation is convenient to be realized by applying an external magnetic field. And the materials will be easy to recycle. This project will be intended to take 20 chiral pharmaceuticals having UV absorbance as the target analytes. Chiral metal-organic frameworks (MOFs), macrocyclic antibiotics, beta-cylcodextrin and its derivatives will be used as the chiral ligands to prepare chiral magnetic materials. These materials will be used to enantioseparate racemic mixtures of chiral pharmaceuticals. Capillary electrophoresis will be used to evaluate the enantioselectivities of the materials for chiral pharmaceuticals. Furthermore, the enantioseparation mechanisms will be investigated. The recycle ability of these materials will also be tested. This project will offer new methods for rapid enantioseparation of chiral pharmaceuticals, which will expand the application of magnetic particles in enantioseparation.

本项目立足于磁性材料与手性分离交叉点，通过在磁性材料表面修饰手性配基，制备一类即具有磁性又有手性拆分能力的手性复合材料，该材料在手性分离时不仅操作简单方便，而且在外加磁场下可以很方便地实现与底液的分离，同时易于回收和循环利用。本项目拟以20种具有紫外吸收的手性药物为研究对象，以手性金属有机骨架材料（MOFs）、大环抗生素和beta-环糊精及其衍生物为手性选择配基制备手性磁性材料，分别将这些磁性材料用于对手性药物外消旋体的拆分，用毛细管电泳技术考察它们对不同手性药物的选择性，同时对手性拆分机理进行探讨，并对磁性材料的可重复利用性进行考察。本项目的开展将拓展磁性材料在手性分离领域的应用，为手性药物的快速拆分提供新的方法。

手性药物通过与生物体内生物大分子之间的手性匹配与分子识别来发挥药理作用。两个对映体与体内手性环境相互作用的不同导致每个对映体表现出不同的药理活性、代谢过程、代谢速率及毒性等药代动力学特征。因此发展手性药物的拆分方法，对于手性药物的开发和生产过程的质量监控具有重要意义。本项目立足于磁性材料与手性分离交叉点，通过制备功能化磁性材料在水相中实现对手性药物的拆分。我们首先分别制备了聚多巴、聚去甲肾上腺素、聚多巴-聚乙烯亚胺共聚物修饰磁粒，并分别将它们应用于手性药物氧氟沙星、β-受体阻滞剂和儿茶酚胺类药物的拆分，研究结果表明这些手性磁粒在水相无法实现对这些手性药物的拆分，但这些磁性材料作为吸附剂可从尿液和血液样本中实现对这些手性药物外消旋体的富集，然后通过与手性毛细管电泳技术的结合，实现了对于尿液和血液样本中这些手性药物的成功拆分与检测。其次我们通过制备分子印迹聚合物材料可在水相实现对扁桃酸和色氨酸外消旋体的高选择性的手性拆分。研究结果表明：以壳聚糖为单体、以戊二醛为交联剂、以S-扁桃酸作为印迹分子所制备的分子印迹材料在水相中对扁桃酸外消旋体手性拆分后的ee值达到78.8%；以3-氨丙基三乙氧基硅烷和八烷基三乙氧基硅烷作为双功能单体，以L-色氨酸为印迹分子，通过用溶胶-凝胶法所制备的分子印迹聚合物修饰磁粒可在水相中一次实现对色氨酸外消旋体的完全手性拆分，ee值达到100%；以丙烯酰胺和富含烯基的硅胶颗粒作为双功能单体，以甲叉双丙烯酰胺作为交联剂，以L-色氨酸为印迹分子所制备的分子印迹材料也可以在水相中一次实现对色氨酸外消旋体的完全手性拆分，ee值达到100%。本项目不仅为复杂样本中低含量手性药物的检测提供了方法，而且证明分子印迹材料是在水相中实现手性拆分非常有潜力的一类材料,可通过印迹空腔的形状和印迹空腔中的作用位点与目标手性印迹分子的完美匹配，从而在水相中实现对外消旋体中目标手性分子的手性识别和拆分。