FAM3C在肝脏糖脂代谢过程的作用及机制研究

In recent years, the incidence of metabolic syndrome was significantly increased, but its pathogenesis is poorly understood. FAM3 gene family is a recently identified cytokine-like gene family in 2002. Our previous published study demonstrated that FAM3A and PANDER play a critical role in regulation of hepatic glucose and lipid metabolism. But there is no report that if FAM3C is involved in the regulation of hepatic glucose and lipid metabolism. Our previous studies have found that FAM3C expression was significantly reduced in the liver of db/db and high-fat diet (HFD)-induced diabetic mice. Hepatic FAM3C overexpression markedly attenuated hyperglycemia and fatty liver in diabetic mouse models. Further study found that FAM3C through activation of Akt to reduce gluconeogenesis and fatty acid synthesis. In this research project, based on our previous study, we further analysis the key gene in glucose and lipid metabolism in db/db mice and HFD mice liver after FAM3C overexpression; and investigate the mechanism of FAM3C involved in glucose and lipid metabolism in vitro; then compare the incidence of clinical fatty liver disease with the expression level of FAM3C in human liver, in order to provide some new ideas for the clinical treatment of metabolic syndrome.

近年代谢综合征的发病率显著增高，但其发病机制迄今尚未完全明了。FAM3家族是2002年克隆的一个细胞因子样家族，我们前期已发表的文章提示FAM3A及PANDER在肝脏糖脂代谢过程中起重要作用，目前国内外尚无关于FAM3C是否参与糖脂代谢调控的报道。本项目的预实验研究发现，FAM3C在db/db及HFD小鼠肝脏中表达降低，肝脏过表达FAM3C后能显著降低db/db小鼠的空腹高血糖、改善糖耐量并缓解脂肪肝；进一步的机制研究提示FAM3C能通过激活Akt减少糖异生及脂肪酸合成。本课题将在预实验研究结果的基础上：1.在db/db小鼠及HFD小鼠肝脏过表达FAM3C，分析FAM3C对糖脂代谢关键基因的影响；2.在细胞水平上对FAM3C参与肝脏糖脂代谢的机制进行深入探讨；3.进一步结合临床脂肪性肝病的发病与FAM3C表达的关系，以期为临床代谢综合征的治疗提供新思路。

目前，关于FAM3C在糖脂代谢中的作用及机制尚不明确。基于FAM3基因家族成员FAM3A和FAM3B在糖脂代谢调控中的重要作用，以及课题的前期研究基础，本项目通过运用分子生物学、分子免疫学、酶化学法等手段，深入研究FAM3C在肝脏糖脂代谢中的作用及可能机制。在该基金的资助下，课题组阐明：1）过表达FAM3C可以显著改善STZ诱导的1型糖尿病小鼠的空腹血糖并抑制关键糖异生基因的表达，进一步在细胞水平的具体机制研究提示，FAM3C通过激活HSF1-CaM-Akt信号通路抑制肝细胞的糖异生；2）在HFD小鼠肝脏过表达FAM3C后，能显著改善小鼠的脂肪肝表型，使用LC-MS超高效液相质谱联用对过表达FAM3C的HFD小鼠血清中的游离脂肪酸进行分析，发现肝脏过表达FAM3C能减少HFD小鼠血清中饱和脂肪酸18：0、16：0和不饱和脂肪酸18：1、18：2的含量，进一步的蛋白质组学研究提示FAM3C可能通过调控脂肪酸合成过程中的关键酶抑制肝脏脂代谢；3）对FAM3家族其他成员在代谢性疾病的相关病生理过程中的作用及机制进行深入探讨，并发现了FAM3A和FAM3B参与前脂肪细胞分化、胰岛β细胞功能和肝脏糖异生等过程的具体机制。这些关于包括FAM3C在内的FAM3家族成员在糖脂代谢中的系列研究，将有助于系统了解FAM3基因家族在糖尿病发生中的作用，并将为确立FAM3基因家族的某些成员作为糖尿病的新治疗靶点提供重要的实验依据。. 在项目执行期间，课题负责人以第一作者/责任作者（含共同）发表SCI论文5篇，协助指导4名研究生获得博士学位。