DJ-1二聚化介导的CBS蛋白糖化修饰调控肿瘤细胞铁死亡的机制研究

Ferroptosis is a new type of cell death that is different from apoptosis. Induction of ferroptosis can produce significant antitumor effects, therefore, the study on its mechanism could provide a novel strategy for the development of anticancer drug. Our previous studies have found that DJ-1 protein plays an important role in the regulation of ferroptosis and might be a novel negative regulator of ferroptosis. Further studies found that this effect is highly modulated by its homologous dimerization structure and protein deglycase activity. Therefore, we will further evaluate the function of DJ-1 in the regulating of ferroptosis, and test the effect of its homologous dimerization structure in its protein deglycase activity and ferroptosis. Moreover, we will determine the role of glutathione synthesis pathway and confirm whether CBS protein is the substrate for DJ-1. Finally, we will use the obtained DJ-1 homologous dimerization inhibitor to explore whether DJ-1 could be drug target based on ferroptosis induction. Our study will not only provide a new insight for the mechanism of ferroptosis and novel function of DJ-1 protein, but also advance the development of a new therapeutic strategy for ferroptosis-based anticancer drugs.

铁死亡是近期发现的有别于凋亡的一种细胞死亡新方式，诱导铁死亡可产生显著的抗肿瘤作用，深入研究其分子调控过程可为抗肿瘤药物研发提供全新策略。我们前期研究发现DJ-1蛋白对铁死亡具有重要的调控作用，是一个全新的铁死亡负性调控蛋白，这一作用与其同源二聚化结构以及蛋白去糖化酶活密切相关。在此基础上，本项目将系统研究DJ-1蛋白负性调控铁死亡的作用，阐明其同源二聚化结构对蛋白去糖化酶活和铁死亡的影响，并深入探讨前期发现的谷胱甘肽合成代谢通路在这一过程中的关键作用，明确该通路中的关键蛋白CBS是否作为DJ-1的酶活底物参与铁死亡的调控，同时采用已获得的DJ-1同源二聚化抑制剂探索DJ-1作为治疗靶点诱导肿瘤细胞铁死亡的可能性。本项目将有望发现铁死亡调控的全新信号通路和DJ-1蛋白的新生物学功能，发展基于铁死亡调控的抗肿瘤药物研发新策略，具有重要的理论意义和临床价值。

铁死亡是近期发现的有别于凋亡的一种细胞死亡新方式，诱导铁死亡可产生显著的抗肿瘤作用，深入研究其分子调控过程可为抗肿瘤药物研发提供全新策略。在这项研究中，我们阐明了DJ-1在铁死亡中的重要作用。发现DJ-1除了已知的抗氧化应激活性外，还具有去糖化酶活性和抗铁死亡作用，并且这些功能与DJ-1的二聚体结构密切相关。机制研究显示，沉默DJ-1后S-腺苷同型半胱氨酸水解酶四聚体的形成和酶活均被破坏，从而抑制下游转硫途径，最终促进肿瘤细胞发生铁死亡。基于DJ-1同源二聚化的结构基础我们设计合成了系列化合物，发现特异性靶向DJ-1二聚化的小分子可抑制DJ-1去糖化酶活性，并显著增强铁死亡诱导剂的抗肿瘤疗效。通过本项目的研究，我们首次阐明DJ-1决定癌细胞对铁死亡的敏感性及其分子机制，并进一步以DJ-1为靶点设计的二聚化抑制剂为肿瘤治疗提供了有前景的候选药物。