恒河猴代谢综合征模型的建立与评价

代谢综合征是多种代谢性疾病合并出现为临床特征的一组症候群。近年来，随着经济的发展，我国肥胖和代谢综合征的发病率呈逐年增长的趋势，给人民健康带来严重威胁。动物模型是疾病研究的必要手段，而目前代谢综合征动物模型主要以啮齿类动物为主，它们与人类在遗传、生理、环境和生活习性等方面都存在明显差异，不能满足代谢综合征基础与临床综合研究的需要。非人灵长类是研究疾病和开发药物最理想的动物模型，建立恒河猴代谢综合征模型对研究儿童及成人肥胖和代谢综合征的发病机制、危险因素，多器官组织病理特征，建立早期诊断标准，寻找早期、综合干预措施有重要意义。.本研究拟通过高脂高胆固醇饲料诱导恒河猴肥胖，再辅以小剂量链脲菌素损伤胰岛β细胞来建立具有肥胖和胰岛素抵抗特征的恒河猴代谢综合征模型；探索方便、快捷、稳定的建模方法，建立恒河猴代谢综合征诊断标准及全面的评价体系；比较和人类代谢综合征的异同，评价动物模型的应用价值。

代谢综合征是多种代谢性疾病合并出现为临床特征的一组症候群。近年来，随着经济的发展，我国肥胖和代谢综合征的发病率呈逐年增长的趋势，给人民健康带来严重威胁。动物模型是疾病研究的必要手段，而目前代谢综合征动物模型主要以啮齿类动物为主，它们与人类在遗传、生理、环境和生活习性等方面都存在明显差异，不能满足代谢综合征基础与 综合研究的需要。非人灵长类是研究疾病和开发药物最理想的动物模型，建立恒河猴代谢综合征模型对研究儿童及成人肥胖和代谢综合征的发病机制、危险因素，多器官组织病理特征，建立早期诊断标准，寻找早期、综合干预措施有重要意义。.本研究通过高脂高胆固醇饲料诱导恒河猴肥胖，再辅以小剂量链脲菌素损伤胰岛β细胞来建立具有肥胖和胰岛素抵抗特征的恒河猴代谢综合征模型；探索方便、快捷、稳定的建模方法，建立恒河猴代谢综合征诊断标准及全面的评价体系；比较和人类代谢综合征的异同，评价动物模型的应用价值。.本研究发现：长期髙脂高胆固醇饮食诱导了幼年恒河猴出现代谢综合征的各种表现：如内脏脂肪异位，脂代谢紊乱, 糖耐量受损和胰岛素敏感性下降。内脏脂肪异位和增加的腹围是反映早期代谢紊乱的敏感指标，早于体重和体脂的变化。小剂量STZ注射能快速诱导高脂饮食的恒河猴糖耐量受损,血糖升高,出现明显的高胰岛素血症和胰岛素抵抗指数增高,提示高脂高胆固醇饲养辅以小剂量STZ诱导胰腺β细胞损伤，可能是快速诱导胰岛素抵抗产生和2型糖尿病的有效方法。利用代谢组学技术，经多变量统计分析血清样本和脂质样本的多种有差异的代谢产物,提示高脂高胆固醇饮食导致实验组恒河猴血清三甲胺、乳酸盐和支链氨基酸的增加、鞘磷脂和胆碱的降低,提示糖脂代谢紊乱的存在,与血清学检测结果具有较强相关性。通过磁共振的代谢组学检测血清特征性代谢产物的变化有可能成为糖尿病前期，评价糖耐量受损和胰岛素抵抗风险的有效方法。高脂高胆固醇饮食能够引起脂肪、肝脏和骨骼肌的瘦素和瘦素受体表达水平的下调，血清leptin水平降低。高脂血症和高胰岛素血症促发了糖尿病前期状态的形成，可能与血清中低水平的leptin和ghrelin有关。