主族金属单质锡参与的羰基化合物的炔丙基化新反应及其应用研究

Barbier-type propargylation of carbonyl compounds is one of the hot research fields. And the corresponding product homopropargylic alcohol is very important organic synthons and widely used for the synthesis of the macrocyclic lactone, polyhydroxy natural products, polyether antibiotics and etc. It is also the important building blocks of natural products and the important pharmaceutical intermediate.In order to explore the application of the homopropargylic alcohol, we pre-prepared it via the propargylation of the carbonyl compounds mediated by the main group metal tin. During the course of the synthesis of the homopropargylic alcohol, we firstly unexpectedly found two novel propargylations of carbonyl compounds: (1) Propargylation-Etherification; (2) Propargylation-The elimination-addition reaction. Thus,this project will mainly focus on these two novel propargylations of carbonyl compounds.Through the reaction conditions screenings (such as temperature, solvent, additive and so on) and the fine adjustment of the catalyst and substrates (the feeding amount, feeding order, etc.), we hope to find a simple and efficient protocol so as to obtain the high chemoselectivity, high regioselectivity and high yield of propargylation-etherification product (symmetric acetylenic ether) or propargylation-elimination-addition product (multisubstituted-1,3-diene-2-halide), respectively. Simultaneously, we also study the further application of the corresponding products obtained by these two novel propargylations. More detaily, we will design a series of appropriate and feasible reactions to sythesize more new organic compounds. And this will hool into the new force for organic synthesis and provide new simple strategies for some complex compounds.

羰基化合物的Barbier类型炔丙基化反应研究是热点领域之一，其相应产物高炔丙基醇是非常重要的有机合成中间体，被广泛地用于大环内酯、聚羟基类天然产物、聚醚抗生素等的合成，在天然产物合成上也有重要用途。为了进一步开发出高炔丙基醇的应用，我们在用金属单质锡促进的羰基化合物的Barbier类型炔丙基化反应来制备高炔丙基醇过程中，首次意外地发现了两类羰基化合物的炔丙基化新反应：（1）炔丙基化-醚化反应；（2）炔丙基化-消除加成反应。因此本项目则重点研究此两类新反应，通过对反应条件（温度、溶剂、添加剂等）的优化，催化剂与底物之间的调控（投料比、加料顺序等），对反应的区域选择性或化学选择性进行研究，以期寻找出简单高效的催化体系，进而得到新型高收率的炔丙基化-醚化产物（对称炔醚）或炔丙基化-消除加成产物（取代-1,3-二烯-2-卤化物）。同时也集中研究相应产物的进一步应用，为有机合成方法学注入新生力量。

本项目主要集中于研究水相中的羰基化合物（醛、酮）的炔丙基化新反应，并对这些新反应机理进行探索，同时开发出通过此类反应得到的对称的烯炔醚或4-甲基-4-芳基-1,3-二烯-2卤代物产物的进一步应用价值。经过三年的研究，我们发展了一种新的金属单质锡促进的水相中的酮羰基化合物的炔丙基化-消除加成反应。通过此串联反应，我们可以将简单的芳香酮直接转化为1,3-共轭二烯-2-溴化物。该类产物由于具有共轭二烯和烯基溴两种功能基，进而又发展了几种基于该类多功能的化合物的相关反应。例如：1）与马来酰亚胺之间的双Diels-Alder反应。通过该反应，高效地构筑了一系列蝶妆[2.2.2]-含氮稠环化合物；2）共轭二烯溴化物自身的Ullman偶联反应。由此反应可以得到一系列不同取代的[4]-dendralene类交叉共轭四烯，此类四烯又能进一步与亲双烯体之间发生各种可能的[4+2]环加成反应；3）与芳基硼酸之间的Suzuki偶联。通过此反应，能得到不对称取代的双苯乙烯化合物，进而也可以和不饱和化合物之间发生双Diels-Alder和Diels-Alder-ene反应；4）与胺类化合物之间的Buchwald-Hartwig偶联反应。由此反应可以得到高活性的烯胺类化合物，进而研究了其后续转变（水解，与亲电试剂加成等）。通过上述这些研究，我们发展了一类新的羰基化合物的Barbier类型炔丙基化-消除加成反应，得到一种带有双功能基的共轭二烯溴化物。这拓展了羰基化合物领域的新的有机反应方法学。与此同时，发现和发展了多种基于共轭二烯溴化物的偶联、串联等相关反应，解决了目前仅限于端烯基卤化物在偶联反应中的应用，也拓展了Diels-Alder反应的双烯体范围和潜在的四烯体类型，为一些重要的天然产物和药物中间体的合成提供了新的简便的方法途径。