超支化聚合物骨靶向药物递送系统的构建及相关评价

Polymer drug delivery systems(DDS) have attracted more and more interest for their targeting ability.They can not only improve drug characteristic but also possess potential targeting ability.Bone is one of the tissues which often get metastatic tumors. Current therapies for metastatic bone diseases include bisphosphonate therapy and chemotherapy,etc.In this programme,the bone targeting DDS will be constructed based on hyperbranched polymer.The bisphosphonate is served as target ligand.The chemotherapeutics can be loaded by covalent bond conjugate to the hyperbranched polymer.Then cellular uptake of the DDS, drug releasing and in vitro antitumor efficacy will be evaluated. Through animal experiments, we study pharmacokinetic and in vivo bone target efficacy. The new DDS could target to bone tumor through multiple paths.One path is that bisphosphonate have highly affinity to bone tissue, the other is that the nano DDS could target to solid tumor by EPR effect. The new bone target DDS which bisphosphonate is used as target ligand might afford a newtype method of target therapy to bone metastatic tumors.

以聚合物药物递送系统对肿瘤进行靶向治疗吸引了越来越多的关注，它不仅能够改善药物的特性而且还具有潜在的靶向性。骨是全身肿瘤易于转移的组织之一，当前主要通过双磷酸盐和化疗药物对骨转移瘤进行治疗。本研究拟以超支化聚合物为载体、以对骨有高度亲和性的双磷酸盐做为靶向配体，载入化疗药物，构建新型的骨靶向药物递送系统。在此基础上进行药物释放实验，细胞内吞实验和体外抗肿瘤作用。进行动物实验，研究其药物代谢动力学和对骨转移瘤的靶向治疗作用。以上述方法构建的新型药物递送系统，能够通过多种途径产生骨肿瘤的靶向性。不仅能够通过双磷酸盐对骨的高度亲和性介导对骨组织的靶向性，而且可以利用肿瘤组织较大的血管内皮间隙，从而使纳米级药物递送系统通过EPR效应产生对肿瘤的靶向性。本课题以双磷酸盐为配体构建新型骨靶向药物递送系统的方法，为骨转移肿瘤的靶向治疗提供了新的思路。

以聚合物药物递送系统对肿瘤进行靶向治疗吸引了越来越多的关注，它不仅能够改善药物的特性而且还具有潜在的靶向性。采用甲氧基-聚乙二醇-氨基（mPEG-NH2）和阿伦磷酸钠（ALE）接枝改性商品化的超支化聚酯BoltornTMH40，通过酯键和酰胺键构建了一类具有主动靶向的两亲性聚合物，其材料的细胞毒性较低，在水相溶液中能够形成较稳定的胶束。负载DOX后，该聚合物形成了一种粒径较小的球形胶束，具有很好的抗肿瘤效果。H40-star-PEG/ALE胶束具有较强的主动靶向性。还成功地将肟键引入到PCL-OPEG-PCL嵌段共聚物，并将其应用在响应性智能载药系统。TEM以及DLS的结果发现PCL-OPEG-PCL胶束尺寸在150 nm左右，可以很好地用作药物载体，并能利用其在体内的EPR效应将药物有效地输送到靶向肿瘤部位。负载DOX的PCL-OPEG-PCL胶束在中性条件下比较稳定，而在酸性条件下能够快速释放药物，以细胞内吞的方式进入细胞并且对DOX的释放是响应性的缓慢释放过程，具有很好的抗HeLa肿瘤细胞的效果。继而设计pH敏感的LY-loaded HPAH-DOX聚合物纳米胶束。LY-loaded HPAH-DOX聚合物纳米胶束可以有效的进入CAL-27及HN-6细胞中，并释放LY294002及DOX，引发大量的肿瘤细胞凋亡，有效且持久的抑制肿瘤细胞的自噬，有良好的抗肿瘤效果。但是，LY294002的释放速率却比DOX快。并采用超支化聚缩水甘油醚（HPG）,肉桂醛（CA），7-乙基-10-羟基喜树碱（SN38），通过硫醚键构建了一类具有被动靶向性的两亲性聚合物。材料HPG的细胞毒性较低。载体在极低的浓度下可以在水溶液中形成比较稳定的胶束，且胶束粒径较小。负载了CA的HPG-2S-SN38胶束能激发更多的Caspase-3蛋白酶在癌细胞中表达，具有更好的体外抗肿瘤效果。我们通过简单的搅拌和超声便可以达到PAC/HEC混合表面活性剂对GO的非共价键方式修饰。GO–PAC/HEC在体内复杂的环境中可以维持稳定性，但具有PH敏感性，不具有毒性。GO纳米聚合物可以有效提高携带DOX进入SKOV3/DDP细胞内的效率，降低了SKOV3/DDP细胞的耐药性。GO–PAC/HEC-DOX可以有效治疗肿瘤。本课题以构建新型靶向药物递送系统的方法，为肿瘤的靶向治疗提供了新的思路。