以乙酰辅酶A羧化酶为靶标的新型抗肥胖药物的设计、合成及生物活性研究

Obesity is a kind of chronic disease related to many other diseases and harmful to human health. Acetyl-coenzyme A carboxylases (ACC) play a critical role in the regulation of fatty acid metabolism and have been targeted for drug development against obesity, diabetes, and other diseases. Recently, there has been renewed interest in the development of new molecules that target humans ACC for the treatment of obesity and related diseases. This program was aimed to discover the lead compounds of inhibitors. Thus, the three-dimentional homology models of mammals ACC will be constructed and the theoretical interaction of small bioactive molecules with ACC will be studied. Meanwhile, the suitable assay method for screening of inhibitor lead compounds and related pharmacological experimental methods will be developed. By the structural modification and optimization of the leading compounds, we hope to discover 1-2 potential ACC inhibitors for further investigation.

肥胖是一种与多种疾病密切相关的慢性病, 危害着人类的健康。乙酰辅酶A羧化酶（ACC）是近来发现的一个具有新颖作用机理的治疗肥胖症及其相关疾病的潜在作用靶标，在脂肪酸的合成和分解代谢中发挥着重要的调节作用。目前，对ACC抑制剂作为治疗肥胖及其相关疾病特别是II型糖尿病研究正成为国内外研究的热点，而临床上还没有可用于治疗肥胖及其相关疾病的ACC抑制剂药物。因此，本项目将同源模建哺乳动物源ACC三维结构模型，设计合成高效、高特异性、安全的具有抗肥胖及其相关疾病活性的化合物，并进一步采用分子对接和物化性质计算研究小分子抑制剂与ACC之间的选择性相互作用，对小分子化合物进行结构优化和改造；优化化合物生物活性的初步筛选方法，并研究相关标志物与肥胖的关系及影响指标，力争找到1-2个具有进一步修饰与开发潜力的高活性ACCase抑制剂先导结构。

乙酰辅酶A羧化酶（ACC）是近来发现的具有新颖作用机理的治疗肥胖症及其相关疾病的潜在作用靶标. 本项目基于已报道的先导化合物和ACC晶体结构，借助计算机辅助药物分子设计技术，开展ACC抑制剂型化合物的分子合成与生物活性研究。主要研究内容有：1）以先导化合物CP-640186结构信息为基础，设计并合成出哌啶基哌啶类化合物15个，螺色满酮类化合物15个，对化合物进行了酶抑制活性的筛选，并通过分子对接研究了化合物与ACC的作用模式。2）以已报道的乙酰辅酶A羧化酶抑制剂及活性位点信息为基础，开展了三维定量构效关系研究和虚拟筛选工作，获得12个具有研究潜力的化合物结构，并选取其中两个化合物母体结构进行修饰和改造合成出两个系列共计47个新化合物，针对所筛选的及合成的化合物的活性筛选工作仍在进行。3）选取化合物TH2629-7a进行了C57BL/6小鼠体内活性实验研究。结果表明TH2629-7a能有效调节实验小鼠体重、血脂和血糖，并能减少肝内脂肪堆积。通过本课题的实施，获得了一个具有较好的酶抑制活性及体内活性的化合物结构，这些研究方法为今后开展相关研究奠定了坚实基础，并为开发ACC抑制剂型抗肥胖及其相关疾病的药物研究提供了理论参考。