低表达CD58的CD34+CD19+细胞在急性B淋巴细胞白血病复发中的作用机制

Relapse, the major cause of treatment failure in human B-lineage acute lymphoblastic leukemia (B-ALL), seriously affects the long-term survival of B-ALL patients. Leukemia initiating cells (LICs) are defined by their ability to initiate human leukemia and self-renew in immunocompromised mice. Using neonatal NOD/SCID/IL2rγnull（NOG）mouse model, we have previously reported that CD34+CD38+CD19+ cells as well as CD34+CD38-CD19+ cells are LICs in human B-ALL. Further cohort study demonstrated that B-ALL patients with low CD58 expression by CD34+CD19+ cells (CD34+CD19+CD58- phenotype, abbreviated as CD58-LIC) at diagnosis exhibited significantly higher cumulative incidence of relapse than the CD34+CD19+CD58+ group. Our preliminary data showed that an enrichment of CD58-LIC in the G0 phase of cell cycle, and a high-expressed CXCR4 in CD58-LIC, suggesting that stromal-derived factor-1(SDF-1)/CXCR4 axis in the crosstalk between LICs and BM niche may be a major determinant of relapse. Based on our previous work, this study attempts to confirm B-ALL initiating cells are further enriched in CD58-LIC.The effect of SDF-1/CXCR4 axis in B-ALL relapse and its potential mechanism will be evaluated using humanized NOG mouse model. Furthermore, we will investigate whether targeting the LICs and their niche by disrupting the SDF-1/CXCR4 axis with CXCR4 antagonist combined with chemotherapy is a novel promising strategy to prevent relapse.

复发是急性B淋巴细胞白血病（B-ALL）治疗失败的主要原因，严重影响患者长期生存。我们在前期工作中，利用人源化NOG小鼠模型鉴定出CD34+CD19+细胞为人类B-ALL的白血病启动细胞（LIC），进一步临床研究证实初诊时具有低表达CD58的LIC(CD58-LIC)的B-ALL患者复发率明显增高，预实验发现CD58-LIC中静止期细胞比例增高、CXCR4高表达，强烈提示B-ALL启动细胞可能进一步富集于CD58-LIC亚群。本研究旨在通过人源化NOG小鼠模型，鉴定CD58-LIC的B-ALL启动和自我更新能力，阐明SDF-1/CXCR4通路在CD58-LIC和白血病niche相互作用中的调控作用，即在B-ALL启动细胞和niche两个层面阐述CD58-LIC参与B-ALL复发的作用机制，并探索以阻抑高表达CXCR4的B-ALL启动细胞为治疗靶点的可行性, 为临床治疗新策略提供理论依据。

复发是Ph+ALL治疗失败的主要原因，严重影响患者长期生存。白血病启动细胞（LPC）是指能够在人源化小鼠体内长期重建人类白血病并具有自我更新能力的细胞，是白血病复发的根源。本项目的如期完成，为从白血病启动细胞的视角理解Ph+ALL复发机制，并为制定有效防治Ph+ALL复发的治疗新策略提供了理论依据。同时，本项目组以骨髓微环境为研究切入点，开展了植入功能不良、血小板延迟植入等造血干细胞移植重要合并症以及激素无效型免疫性血小板减少的发生机制及其干预策略的临床转化研究。.本项目的重要研究成果包括：①人源化小鼠模型鉴定出CD34+CD38-CD58-细胞为Ph+ALL的白血病启动细胞；②前瞻性临床队列研究证实，白血病启动细胞（CD34+CD38-CD58-）是与Ph+ALL患者预后相关的新型生物学标记物，可用于初诊Ph+ALL患者的临床预后分层；③全基因组测序发现，Ph+ALL白血病启动细胞较其他表型细胞异常高表达JAK2；体外实验及人源化Ph+ALL小鼠体内实验证实，JAK1/JAK2选择性抑制剂ruxolitinib联合nilotinib具有良好的抗Ph+ALL白血病启动细胞作用；④前瞻性病例配对临床研究揭示，骨髓微环境损伤参与了植入功能不良、血小板延迟植入等移植重要合并症以及激素无效型免疫性血小板减少的发生；⑤率先将他汀和易维适应用于骨髓微环境损伤的修复治疗，改善移植后造血重建以及激素无效型免疫性血小板减少；⑥在本项目资助下，项目负责人作为第一作者/通讯作者，在血液学领域排名前两位的Blood杂志（2篇）、Leukemia杂志（1篇）等杂志共发表SCI论文13篇和中文核心期刊论文2篇；受邀在本领域最高水平国际学术会议大会发言4次、墙报交流20次、获得美国血液学年会“ASH Abstract Achievement Award”7次；受邀在国内学术会议专题报告3次；获得4项国家发明专利授权；培养博士研究生3名、硕士研究生1名。.总之，本项目从白血病启动细胞和骨髓微环境角度，深入探讨了Ph+ALL复发、移植后植入功能不良和血小板延迟植入以及激素无效型免疫性血小板减少等疾病的发病机制，对于优化上述疾病的临床防治策略和制定临床新路径提供了理论依据，具有重要的临床转化应用价值。