一个新的E3泛素连接酶HECTD3促进乳腺癌细胞生存的研究

基本信息
批准号:81072162
项目类别:面上项目
资助金额:40.00
负责人:陈策实
学科分类:
依托单位:中国科学院昆明动物研究所
批准年份:2010
结题年份:2013
起止时间:2011-01-01 - 2013-12-31
项目状态: 已结题
项目参与者:孔清华,夏厚军,张海林,秦君英,周忠梅
关键词:
MALT1HECTD3E3泛素连接酶细胞凋亡乳腺癌
结项摘要

E3泛素连接酶通常通过修饰特定的蛋白调节细胞行为,如凋亡。研究表明多个促进细胞生存的E3,如Mdm2,在肿瘤中频繁地过表达。本研究发现一个新的促进乳腺癌细胞生存的HECTD3泛素连接酶。前期研究表明HECTD3在超过50%的乳腺癌中过表达,抑制HECTD3可以直接诱导细胞凋亡,并增加癌细胞对化疗药物的敏感性。我们发现HECTD3可能通过泛素化修饰MALT1来促进细胞生存。基于上述工作基础,我们计划进一步研究HECTD3在乳腺癌中的角色。首先,我们将研究HECTD3如何和MALT1相互作用,怎样修饰MALT1,是否通过活化NF-kB来促进细胞生存。然后,我们将测试是否抑制HECTD3和MALT1表达可以抑制乳腺癌在动物体体内的生长。最后,我们将用免疫组化检测HECTD3和MALT1的蛋白表达确定它们能否用于乳腺癌病人的预后。本研究旨在明确HECTD3促肿瘤的分子机制及其在乳腺癌疗诊中的意义。

项目摘要

HECTD3是一个新的促进乳腺癌细胞生存的E3泛素连接酶,前期研究表明HECTD3 在乳腺癌中过表达,抑制HECTD3 可以增加癌细胞对化疗药物的敏感性。但是其作用的分子机制不清楚。本研究证实HECTD3通过其DOC结构域和MALT1的DD结构域相互作用,然后促进MALT1泛素化修饰。这种泛素化修饰不是通过传统的赖氨酸48位延伸,因此不导致底物蛋白降解,相反使MALT1蛋白在顺铂存在的情况下更加稳定。研究首次发现在实体癌细胞中敲低MALT1表达也能够增强顺铂诱导的细胞凋亡。这个功能虽然比敲低HECTD3微弱一些,但是足以说明MALT1和HECTD3的抑制细胞凋亡功能基本一致。相反,过表达MALT1则能抑制细胞凋亡并挽救敲低HECTD3引起的顺铂敏感性增加。此项研究表明,HECTD3至少部分通过稳定MALT1来促进癌细胞存活。与此同时,研究还发现HECTD3可以K63泛素化链修饰Caspase-8,减少Caspase-8的活化引起抗凋亡。这些结果为克服癌症治疗抗性提供了新的治疗策略。

项目成果
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数据更新时间:2023-05-31

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