PIP2调控新型阳离子通道MLKL及其作用机制的研究

MLKL is a new cation channel we found. As the executor of necroptosis, the channel function of MLKL affects its ability to cause cell death. Our preliminary results suggested that the cell membrane phospholipids such as PIP2 (phosphatidylinositol) upregulated MLKL channel function, but the effect and molecular mechanism of PIP2 in cell death remain unclear. Our project will comprehensively use the technology of cell biology, electrophysiology and molecular biology to study the effect of up-regulation of MLKL channel function by PIP2 on cell death and the mechanism of interaction between PIP2 and channel, trying to demonstrate the regulation of MLKL channel function by PIP2 in single molecular level. PIP2 is an important signaling molecule, and MLKL plays an important role in the physiology and pathology of embryonic development, inflammatory response, tumor and nervous system diseases. Therefore, the results of our study will not only help to understand the biology function of MLKL, but can reveal the mechanism of necroptosis, providing the theoretical basis of possible treatment of MLKL channel-related diseases.

MLKL是我们发现的新型阳离子通道。作为程序性坏死的执行蛋白，MLKL的通道功能影响其致细胞死亡能力。我们的初步研究结果显示，细胞膜磷脂如PIP2（磷脂酰肌醇）上调MLKL通道功能，但其对细胞死亡的影响及分子机制仍不清楚。本项目拟综合采用细胞生物学、电生理、分子生物学等技术手段，研究PIP2上调MLKL通道功能对其致细胞死亡能力的影响，并揭示PIP2与通道之间相互作用的机制，从单分子层面阐释PIP2调控MLKL通道功能这一科学问题。PIP2是重要的信号分子，而MLKL在胚胎发育、炎症反应、肿瘤、神经系统疾病等生理和病理活动中均扮演重要角色，因此，本课题的研究结果不但有助于深入认识MLKL通道的生物学功能，而且可以帮助揭示细胞程序性坏死的机制，为以MLKL通道为靶点治疗相关疾病的可能性提供理论依据。

MLKL（mixed-lineage kinase domain-like) 通道是本实验室发现的新型阳离子通道，作为程序性坏死的执行蛋白，MLKL 的通道功能决定其细胞致死能力。MLKL 结构上分为N-端螺旋束结构域和C-端伪激酶样结构域，其C-端被RIP3 (receptor-interacting protein 3) 磷酸化激活后，蛋白寡聚化并转运至细胞膜，导致细胞死亡。本实验室已发表的工作证明MLKL 在细胞膜上形成阳离子通道，且其通道活性与细胞致死能力正相关。. MLKL 介导的程序性坏死是一种受到精密调控的细胞死亡方式，存在于发育、免疫、炎症等多种生理病理过程中，与神经系统、免疫系统、肿瘤等疾病密切相关。目前，程序性坏死通路已成为肿瘤、免疫、炎症及神经系统疾病潜在的重要靶点。. 然而，作为新发现的离子通道，MLKL 通道的调控机制及生理病理功能尚存诸多疑问。本课题拟系统考察不同膜磷脂成分对MLKL 通道的调控作用，研究该调控作用对程序性坏死等生理功能的影响，并阐明其调控机制。