氧化应激诱发超甲基化修饰在DEHP所致睾丸发育毒性损伤过程中的机制研究

Testicular dysplasia is the most common abnormal urogenital malformation in children period,which has a serious impact on patients＇reproductive function in adulthood. Our previous research has shown that DNA methylation anomaly is a major reason for testicular dysplasia caused by DEHP. Expression and function of DNA methylation transferase are closely related to reactive oxygen species(ROS). This project focuses on oxidation being the initial factor, effecting expression and activity of methylation transferase, resulting in hypermethylation of genome DNA.It clarifies the mechanism of immature testicular dysplasia and dysfunction induced by DEHP of from the source. explores preventive and therapeutic effect and potential application value of vitamin E used in combination with vitamin C in DEHP induced Testicular dysplasia and male reproductive toxicity. The results surely will provide scientific experimental basis for government working out environmental policies, pollution treatment and clinical prevention and intervention for reproductive malformations.

幼年时期睾丸发育异常和功能损伤，如不能及时早期干预将导致患儿成年后睾丸功能不可逆损害，严重影响生殖功能。我们前期研究发现DNA甲基化修饰异常是白色污染源DEHP导致睾丸发育异常的重要原因，而DNA甲基化转移酶的表达和活性与活性氧自由基密切相关。本项目拟沿着"DEHP暴露-氧化应激损伤-DNA超甲基化修饰-睾丸发育异常"的思路，重点研究氧化应激损伤作为"始动"因素如何影响DNA甲基化转移酶的表达和活性，进而导致基因组DNA超甲基化修饰的途径，从源头上阐明DEHP致未成熟睾丸发育异常和功能障碍的作用机制。针对氧化应激损伤是DEHP导致睾丸发育异常和生殖功能障碍的"始动因素"和关键环节,探讨维生素E和C联合使用在干预DEHP所致睾丸发育、生殖毒性中的防治作用及潜在的应用价值。研究结果必将为政府制定环保政策、治理污染和临床预防、干预生殖畸形的发生及功能障碍提供科学的实验依据。

隐睾、小睾丸等睾丸发育异常是小儿时期最常见的泌尿生殖畸形，严重影响患儿成年后的生殖功能，关系着人类的生存与繁衍。因此，本项目沿着“DEHP暴露—p38 MAPK信号通路异常—血睾屏障完整性受损—生精细胞自噬增加—睾丸发育毒性损伤”的思路，证实氧化应激损伤作为“始动”因素通过激活p38 MAPK信号通路破坏血睾屏障完整性并导致生精细胞自噬增加，从源头上阐明DEHP致未成熟睾丸发育异常和功能障碍的作用机制。针对氧化应激损伤是DEHP导致睾丸发育异常和生精功能障碍的“始动因素”和关键环节，证实维生素E和C联合使用在干预DEHP所致睾丸发育和生殖毒性中的防治作用及潜在的应用价值。研究结果为政府制定环保政策、治理污染和临床预防、干预生殖畸形的发生及功能障碍提供科学的实验依据。