继发于Chiari畸形的脊柱侧凸病因学研究

Chiari畸形患者中脊柱侧凸的发生率大致为25%-80%，明显高于正常人群中罹患率，此类畸形的发生机制迄今仍不明确。虽然存在一些相关假说，但由于疾病本身的特点及研究手段的相对缺乏，这些学说难以通过实验来加以证明。本研究第一部分将对散发的Chiari畸形伴发脊柱侧凸、单纯Chiari畸形患者及正常人群Fibrillin-1基因的多态性进行相关分析，探讨此基因多态性与Chiari畸形以及脊柱侧凸发生之间的相关性，寻找与Chiari畸形及伴发脊柱侧凸发病相关的阳性位点。本研究第二部分拟通过对枕骨大孔减压术解除神经系统障碍后患者两侧椎旁肌神经肌肉接头突触前后膜长度和面积；睫状神经因子、MyoD、Myogenin、BCL-2、BAX等病理生理指标变化的量化比较，探讨两侧椎旁肌神经支配状态改善与上游Chiari畸形的解除之间的相关性，进一步探明Chiari畸形患者发生脊柱侧凸的具体病理机制。

主要研究内容.Chiari畸形I型/脊髓空洞导致脊柱侧凸（CMS）发生的病理机制目前仍不明确。基于前期研究发现本课题组于国际上首次提出“椎旁肌失神经支配”假说。后颅窝减压术(PFD)是目前治疗Chiari畸形的标准术式，然而关于PFD术是否可改善其椎旁肌纤维的失神经支配状态国内外尚未见研究。本研究以此为切入点，纵向分析PFD术后Chiari畸形伴脊柱侧凸患者椎旁肌失神经支配的转归，通过研究椎旁肌失神经支配与脊髓空洞改善程度间的关联，从分子水平探讨CMS发病机制及PFD对于此类患者的治疗意义；同时结合CMS患者影像学特征及疗效系统评估为其临床预后判断提供循证学依据。.结果简述.Bax与Bcl-2作为bcl-2蛋白家族主要成员，在调控线粒体介导的细胞凋亡转导途径中有重要作用。Bax为促细胞调往因子，当胞浆内Bax表达升高时可形成同源二聚体，与线粒体膜受体结合，促进细胞色素C释放，导致DNA链断裂或裂解； Bcl-2可与Bax结合形成异二聚体，并可抑制H2O2、cyt c等多种因子诱发的细胞凋亡。本研究免疫印迹及qRT-PCR结果显示Chairi畸形患者PFD术后Bax表达显著降低，Bcl-2显著增高，提示其椎旁肌细胞的凋亡过程于PFD术后被有效抑制。.对于特发性脊髓空洞伴发脊柱侧凸的治疗策略目前尚缺乏共识。本项目首次对特发性脊髓空洞伴脊柱侧凸患者一期侧凸矫形术后的空洞转归进行分析，发现术后95.5%的患者空洞可获得改善或稳定，脊髓空洞进展发生率仅为4.5%。由此明确提出对于神经损害轻微、空洞较为局限的单纯空洞患者，采用一期延长手术可获得安全、有效的侧凸矫形。.科学意义.本项目于国际上首次在分子水平对后颅窝减压术对Chiari畸形/脊髓空洞伴发脊柱侧凸的疗效进行了深入的探索，首次揭示了PFD对椎旁肌失神经支配状态的改善作用，提示此类患者脊髓功能损害可能是一种可逆的病理过程；本研究结果进一步揭示了Chiari畸形/脊髓空洞导致脊柱侧凸发生的具体机制，Chiari畸形患者椎旁肌凸侧失神经支配程度显著高于凹侧，由此导致的躯干肌力失衡可能在脊柱畸形发生、发展中具有重要作用。该部分研究获国内骨科研究领域顶级学术会议《中华骨科杂志》论坛“二等奖”。此外本项目对PFD术后CMS患者脊髓空洞及脊柱畸形的自然转归进行系统评估，为期临床诊疗及预后判断提供了重要循证学证据。