血小板衍生生长因子-AA（PDGF-AA）促EndMT致心房纤维化参与房颤发生和维持的研究

The incidence of atrial fibrillation(AF) was increased yearly. Because of complications such as thrombosis and heart dysfunction, AF is serious threat to human health. Upregulation the activity of renin-angiotensin system(RAAS) is one of the main inceder of AF, and cardiac remodeling especially atrial fibrosis promotes the development of AF and is the structure basis of persistent AF. However, how RAAS induced atrial fibrosis is largely unknown. Under the surported by National natural science fundation, we found that Ang II could indece the activation of TGF-β1－CTGF signaling pathway and plays an important role in atrial fibrosis. However, when CTGF was partially ablation, it can not inhibit the fibrosis in vivo. Advancedly study found that some markers of endothilial mesenchymal transition (EndMT) and the transcriptional level of platelet derieved growth factor-AA (PDGF-AA) were upregulated in the atrial myocardium of AF patients, indicating that EndMT might play a critical role in atrial fibrosis. As PDGF-AA is an cytokine synthesed by fibroblast and can promote the process of EndMT, we postulate that RAAS activity was upregulated and stimulate fibroblast to secretion PDGF-AA. PDGF-AA can promte EndMT, resulting fibroblast growth and atrial fibrosis. In this project, we plan to study the role of EndMT in Tie1;R26R stop lacZ double transgenic mice treated with Ang II, and the role molecular mechanism of EndMT in atrial fibrosis. Our study could provide bright new evidence of atrial fibrosis from the prospect of fibroblast growth.

房颤严重威胁人类健康。RAAS异常活跃是房颤发生的主要诱因；以纤维化为主的心房结构重构是房颤发生和维持的基础，但RAAS如何导致心房纤维化尚不清楚。前期，我们发现Ang II能激活TGF-β1-CTGF信号通路并参与心房纤维化，但干预CTGF并不能有效抑制在体纤维化。深入研究发现内皮细胞间质转化（EndMT）标志物和PDGF-AA在房颤患者心房组织中表达显著升高，提示EndMT可能参与心房纤维化。因PDGF-AA主要由成纤维细胞分泌并能促进EndMT进程，推测：RAAS异常活跃，刺激心房成纤维细胞分泌PDGF-AA，PDGF-AA作用于微血管内皮细胞，促进EndMT，导致成纤维细胞增殖和心房纤维化。本研究拟在已建立小鼠房颤模型基础上，利用EndMT特异性转基因报告小鼠研究PDGF-AA调节EndMT在心房纤维化中的作用。研究结果将可能首次从成纤维细胞增殖的角度初步阐释心房纤维化的发生机制。

房颤严重威胁人类健康。RAAS 异常活跃是房颤发生的主要诱因；以纤维化为主的心房结构重构是房颤发生和维持的基础，但 RAAS 如何导致心房纤维化尚不清楚。我们研究发现内皮细胞间质转化（EndMT）标志物和 PDGF-AA 在房颤患者心房组织中表达显著升高，提示 EndMT 可能参与心房纤维化。本项目拟在已建立小鼠房颤模型基础上，利用EndMT特异性转基因报告小鼠研究PDGF-AA调节EndMT在心房纤维化中的作用。. 本项目首先获取临床房颤患者组织标本明确了房颤心房结构重构以及氧化应激和EndMT参与心房纤维化的过程，初步探明其可能的分子机制，并建立了稳定的小鼠房颤模型，为进一步揭示房颤心房重构的分子机制奠定了基础。同时，在进行PDGF-AA促内皮细胞转化为肌成纤维细胞的研究过程中，我们发现虽然内皮细胞能够表达肌成纤维细胞的特异性标记物，然而内皮细胞所占比例低，并非心房纤维化的决定性因素，而PDGF-BB对原位成纤维细胞有着更强的刺激作用，可促进其转化为肌成纤维细胞。针对这一发现，我们深入研究了PDGF-BB促进成纤维细胞转化为肌成纤维细胞的机制，即 PDGF-BB介导CDK1-paxillin途径诱导成纤维细胞功能活化致心房纤维化的分子机制。. 通过研究发现房颤时出现了以心房纤维化为主的结构重构,探讨了氧化应激和EndMT参与了心房重构及其分子机制，明确了PDGF-BB活化成纤维细胞的信号通路。其主要机制是通过激活CDK1信号，磷酸化paxillin第244位上的丝氨酸，启动粘着斑蛋白招募程序，促进粘着斑蛋白形成。粘着斑蛋白在已激活的整合素信号通路下，最终促进成纤维细胞增殖，迁移和分泌功能增强。该研究首次揭示CDK1，paxillin以及粘着斑复合体在成纤维细胞功能活化的作用，这些发现让我们更加全面的理解了成纤维细胞活化的分子作用机制，同时也为房颤的治疗提供了新的分子作用靶点。