新型组蛋白去乙酰化酶抑制剂YF452B对乳腺癌的抑制作用机制研究

The mortality rate of breast cancer was second in all types of cancer. At present，there are few studies on the development of new drugs for breast cancer, especially for breast cancer metastasis. Many studies shown that HDAC is abnormal expression in breast cancer and can be used as a therapeutic target of breast cancer，but current clinical data shown that HDAC inhibitors do not treat solid tumors very well. Therefore, developing novel HDAC inhibitors (HDACi) with potent efficacy and using them as a treatment for breast cancer are of great importance. The applicants identified a new HDAC inhibitor, YF452B.Results shown that YF452B has stronger HDAC inhibitory activity. In cell experiments, YF452B significantly inhibits the proliferation and induces apoptosis of breast cancer cells. Migration and invasion experiments show that YF452B inhibits the adhesion, migration and invasion of breast cancer cells. Orthotopic breast cancer animal model revealed that YF452B can significantly inhibit the growth of breast cancer. This project aims to further explore the inhibitory effect of YF452B on breast cancer on the basis of our preliminary experiment by a variety of animal models. Through mass spectrometry analysis and gene microarray methods, we focused on the research of the molecular mechanisms of YF452B inhibiting the growth and metastasis of breast cancer, and explore the signaling pathways, providing new ideas for the development、selection and drug resistance of molecular targeted drugs.

乳腺癌的致死率在所有癌症种类中位列第二。目前治疗乳腺癌的药物特别是针对乳腺癌转移的药物开发和应用还很少。研究表明HDAC在乳腺癌异常表达，并可以作为治疗的分子靶点。但是目前临床数据显示HDAC抑制剂对实体瘤的治疗效果并不是很好，因此研发新型且有效的HDAC抑制剂，用于乳腺癌的治疗具有重要的科研和临床意义。申请者通过筛选鉴定出一个新型的HDAC抑制剂YF452B。研究发现YF452B具有更强的HDAC抑制活性，YF452B能够明显抑制乳腺癌细胞的生长并促进凋亡的发生，同时能显著抑制乳腺癌细胞的侵袭和迁移。动物实验也证实YF452B能明显抑制乳腺癌的生长。本项目拟在前期工作基础上通过多种动物模型继续确证YF452B对乳腺癌的抑制作用，利用质谱分析和基因芯片等实验方法，重点研究YF452B抑制乳腺癌生长和转移的具体分子机制，探明其作用的信号通路，为分子靶向药物的开发、选择及耐药性研究提供新思路。

乳腺癌的致死率在所有癌症种类中位列第二。目前治疗乳腺癌的药物特别是针对乳腺癌转移的药物开发和应用还很少。研究表明HDAC在乳腺癌异常表达，并可以作为治疗的分子靶点。但是目前临床数据显示HDAC抑制剂对实体瘤的治疗效果并不是很好，因此研发新型且有效的HDAC抑制剂，用于乳腺癌的治疗具有重要的科研和临床意义。我们前期通过筛选鉴定出一个新型的HDAC抑制剂YF452B。进一步研究发现YF452B具有更强的HDAC抑制活性，YF452B能够明显抑制乳腺癌细胞的生长并促进凋亡的发生，同时能显著抑制乳腺癌细胞的侵袭和迁移。动物实验进一步证实YF452B在体内能明显抑制乳腺癌的生长和转移。本项目在前期工作基础上利用蛋白质谱分析和分子生物学等实验方法，进一步探究了YF452B抑制乳腺癌生长和转移的具体分子机制，探明了其作用的信号通路。另外，本项目进行了YF452B的生物安全性评价，进一步检测了YF452B的代谢动力学特征，检测了其药理毒理性，目前该化合物在进行进一步优化，希望将来可以应用于乳腺癌的临床治疗。本课题的顺利完成为分子靶向药物的开发、选择及耐药性研究提供了新思路。