IL14α在自身免疫相关的胃肠道非霍奇金B细胞淋巴瘤中的作用机制及临床应用

Due to the lack of specific early detection marker, the accuracy of clinical diagnostic of gastrointestinal tract Non-Hodgkin's lymphoma-B (NHL-B) was very poor which result in bad outcome after treatment. The correlation of gastrointestinal tract NHL-B and autoimmune diseases is so close. Interleukin-14a (IL-14a) is a B cell growth factor that first identified from cancer cell from NHL-B patient. IL-14a can maintain the growth of both tumor and normal B cells, it also inhibits the maturation of na?ve B cell and leads to immune deficient. In this proposal we will establish IL-14a transgenic (IL-14a TG) mice to investigate the role of IL-14a in the development of NHL-B through reproducing Sj?gren's syndrome. Expression of IL-14a and other associate genes will be evaluated at different time point. At the same time, expression of IL-14a and associated genes in human NHL-B patients will also be evaluated to determine the involvement of these factors in the development of human disease. The result from proposed studies will enhance our understanding of the molecular events for human NHL-B development and provide novel early detection marker for NHL-B and possible therapeutic target for the treatment of NHL-B.

胃肠道非霍奇金B细胞淋巴瘤（NHL-B）临床表现无特异性，缺乏早期特异性诊断指标，误诊率高，影响预后。现认为胃肠道NHL-B与自身免疫性疾病密切相关。IL14α是发现于NHL-B患者肿瘤细胞的一种B细胞生长因子，它既能促进正常B细胞生长，也能抑制B细胞的分化成熟，导致B细胞的免疫缺陷，促进B细胞源肿瘤细胞生长。申请者通过建立IL14α转基因小鼠模型，模拟免疫缺陷病（Sj?gren's 综合征）中胃肠道NHL-B的发病过程。应用分子遗传学技术、蛋白组学技术等方法，对自身免疫相关的胃肠道NHL-B发生相关基因、分子进行检测，并从基因和分子水平对该病各病理阶段所累及的组织、器官进行临床样本分析。通过分子遗传学和血清学标记的可行性研究，来阐释IL14α在胃肠道NHL-B中的作用机制；建立起以IL14α及相关基因、分子为核心的胃肠道NHL-B早期诊断的分子标志物，并为治疗提供新的干预靶点和途径。

胃肠道恶性淋巴瘤是最常见的结外恶性淋巴瘤，以非霍奇金淋巴瘤为主，多数为B细胞淋巴瘤。其缺乏早期特异性诊断指标，误诊率高，影响预后。约4%-10%的NHL-B恶性淋巴瘤与自身免疫疾病相关。IL14α是发现于NHL-B患者肿瘤细胞的一种B细胞生长因子，它既能促进正常B细胞生长，也能抑制B细胞的分化成熟，导致B细胞的免疫缺陷，促进B细胞源肿瘤细胞生长。.我们建立了IL14α转基因小鼠模型，模拟免疫缺陷病（Sjögren’s 综合征）中胃肠道NHL-B的发病过程，我们观察到转基因小鼠在12周龄以后均发生胃肠道肿物，病理结果显示为B细胞性淋巴瘤。收集淋巴瘤病人（包括胃肠道淋巴瘤病人）和健康对照人群的血清、组织、病理切片等临床样本，建立临床样本库，检测病人血清和外周血单核细胞中肿瘤相关基因和细胞因子及抗体的表达，发现与健康对照人群相比，淋巴瘤病人 Bcl-xL (p <0 .001) ,RelA (p < 0.01), NF-kB1 (p = 0.02), 和p85a PI3K (p = 0.003)基因明显上调，而Bcl-6 (p <0.002) and p53 (p <0.015)基因明显下降，具有统计学意义。对所收集的淋巴瘤病人血清进行自身免疫性抗体的检测，发现约15%的淋巴瘤病人血清自身免疫性抗体呈阳性表达。设计序列，成功制备IL-14α单克隆抗体，目前市面没有商品化的这种抗体，应用分子生物学方法，检测淋巴瘤病人和健康对照人群血清中IL-14a的表达，并从基因和分子水平对该病各病理阶段所累及的组织、器官进行临床样本分析，发现淋巴瘤病人，尤其是胃肠道淋巴瘤病人血清和组织样本中IL-14a表达明显增加。初步建立起以IL14α及相关基因和蛋白分子为核心的胃肠道NHL-B早期诊断的分子标志物。.