MGr1-Ag/37LRP调控HIF-1参与肿瘤微环境介导多药耐药的机制

肿瘤特殊的微环境如缺氧和细胞黏附在多药耐药发生中发挥重要作用。申请者在前期国科金的资助下发现：缺氧诱导因子(Hypoxia-inducible factor-1, HIF-1)是一个介导缺氧条件下胃癌多药耐药的关键分子。进一步的研究发现：HIF-1在常氧下胃癌耐药细胞中稳定表达，而在该细胞系中高表达的黏附分子MGr1-Ag/37LRP参与其中,提示该途径还参与了黏附介导的耐药。因此我们提出假设：MGr1-Ag通过黏附机制调控HIF-1成为肿瘤微环境介导耐药的重要途径。但是目前关于MGr1-Ag/37LRP介导了HIF-1的稳定的机制及其参与肿瘤微环境介导耐药的机制均未见报道。本课题拟采用pulse-chase试验、双顺反子报告系统、TransAM kit和EMSA等方法探讨MGr1-Ag/37LRP诱导HIF-1及其介导胃癌微环境下多药耐药的机制，为临床逆转耐药提供理论依据。

肿瘤特殊的微环境如缺氧和细胞黏附在多药耐药发生过程中发挥重要作用。本课题是在前期国科金的资助下发现了缺氧转录调控因子(Hypoxia-inducible factor-1, HIF-1)是一个介导缺氧条件下胃癌多药耐药的关键的调控分子。进一步的研究发现：HIF-1在常氧下胃癌耐药细胞中稳定表达，而在该细胞系中高表达的黏附分子MGr1-Ag/37LRP参与其中。本研究中我们首先发现了在胃癌组织中HIF-1和MGr1-Ag共表达，进一步的研究发现上调MGr1-Ag的表达能够使常氧条件下HIF-1得以稳定表达，深入的机制研究发现MGr1-Ag是通过活化FAK-MAPK和PI3K信号通路诱导了常氧条件下HIF-1的稳定表达。后续的研究发现HIF-1上调后又能进一步的通过转录调控的机制诱导了MGr1-Ag的表达，并首次发现并证实了MGr1-Ag启动子上存在HIF-1的结合位点。进而证实了MGr1-Ag-HIF-1-MGr1-Ag环路的存在深入的功能学研究亦证实该环路在胃癌MDR发挥重要作用。