建立基于多标记物法研究复杂性心血管疾病进程的代谢平衡模型

Cardiovascular diseases (CVDs) have always been considered as the main threat to human health and will remain to dominate mortality trends in the next few decades. However, it is difficult for the treatment of these chronic diseases due to the internal link among various pathophysiological pathways involved. The recent development of network pharmacology has brought a new point of view on disease occurrence that the imbalance of biological network results in diseases and therapies for these diseases should be aimed to recover the imbalance, which meets the idea of traditional Chinese medicine. In this opinion, human body is considered as a complex biological network and endogenous substances are the material basis for the network. The disruption of biological network is the result of the metabolic disorder of endogenous substances. Based on above concept, we have come up with a novel metabolic balance model, which is a new strategy to assess complicated chronic diseases. Taking biomarkers from different pathophysiological pathways into account for the assessment, the disease status can be described with metabolic balance maps and metabolic disruption parameters. On the other hand, the interactions between the involved pathophysiological pathways are clarified and the hubs which join these pathways are identified. Moreover, these hubs in turn might be potential therapeutic targets, theoretically. Our model for CVDs will provide deeper insight into integrally realizing the progression of these complex diseases. The present project proposes a new idea and strategy for the treatment of complex cardiovascular diseases.

心血管疾病等慢性复杂性疾病是目前威胁人类健康的重大疾病，如何治疗这类复杂性疾病一直是困扰医药领域的难题。近年来发展起来的网络药理学对疾病提出一种和传统中医理论相似的观点：疾病的本质就是生物网络的失衡，而药物作用的本质就是恢复或减少这种失衡状态，这一观点为复杂性疾病的研究提出了一个新的方向。生物网络的物质基础是机体的内源性物质，而网络失衡的实质就是机体的代谢失衡。基于此观点我们建立了代谢平衡模型用于研究复杂性心血管疾病。本模型借助于涉及多条生理病理通路的多个标记物，以代谢平衡图和代谢失衡参数来反映疾病进程中机体的整体失衡状态；揭示不同生理病理通路之间的相互联系和相互影响，进而寻找连接各条通路的关键性节点，这些节点有可能成为新的复杂性疾病的潜在靶点。因此，该项研究有助于进一步从整体上认识复杂性心血管疾病的进程，为这类疾病的治疗提供一种全新的思路和策略。

心血管疾病是人类健康的头号杀手。由于这类疾病的发生发展通常涉及多种机制、多条生理病理通路，疾病的治疗往往不尽如人意。近年来发展起来的网络药理学在疾病治疗方面提出不同于传统疾病治疗的新理念：机体可被看作是一个生物网络，处于网络中的各个节点相互作用共同维持网络的平衡，此时机体处于正常状态；当某些节点发生变化必然导致与其相关的其他节点也受到影响，网络终将处于失衡的状态，而机体也将发生疾病。机体的各个节点我们可用内源性物质来描述，内源性物质的变化是由其代谢影响，因此，机体的疾病发生发展过程即可用多个内源性物质的代谢状态来描述。这一观点为复杂性疾病的研究提出了一个新的方向。基于此本项目提出了代谢平衡模型用于研究疾病的发生发展，探索疾病发生发展的关键性物质与靶点。在本课题中，我们主要研究了复杂性心血管疾病，选择了心肌缺血、心力衰竭、糖尿病心血管并发症、药物诱导的心血管疾病作为研究对象。为了探索本模型的适用性，我们还将该模型拓展至阿尔兹海默症的研究。在上述疾病的研究过程中，我们首先根据疾病的发生发展过程，选择能与疾病进程密切相关的多个内源性物质作为生物标记物，分别考察所选择的标记物随疾病发展的变化用于反映不同生理病理通路的变化，然后采用数学的方法将所选择的标记物进行整合。采用代谢平衡相图定性地描述所选择标记物的变化情况，采用模型参数u, k, φ定量地描述标记物的整体变化趋势。采用这种方法，我们能够较为准确地应用代谢平衡模型描述疾病的发生发展过程。进一步，为了检验模型能否准确描述疾病的改变，我们应用药物对心血管疾病进行治疗，考察模型是否能够准确地反映药物的药效。研究结果表明，采用多标记物结合代谢平衡模型的方法我们也能够准确地描述出药物的疗效。代谢平衡模型的建立提供了一种从疾病发生发展的多个通路共同评价疾病进程及疗效的新方法，这为复杂性疾病的疾病进程和药效评估提供了一种新的方法和思路。