SLC22A3-Histamin-LDL途径介导冠心病的分子机制研究

冠心病是一种多基因遗传性疾病，遗传因素在其发生发展中起重要作用。长期以来对冠心病遗传因素及发病机制的研究一直是众多学者关注的热点。近期国外研究报道SLC22A3基因与冠心病的发生密切相关。我们的前期研究工作也发现了该基因与冠心病的发生密切相关。但其发病的分子机制尚有待进一步研究。本项目拟在前期研究工作即炎症反应与冠心病发病机制的基础上，构建SLC22A3基因SNP野生型和突变型质粒，转染人冠状动脉平滑肌细胞，以明确SLC22A3基因点突变是否影响其编码的mRNA和OCT3蛋白，从而打破其对组胺释放的双向调节平衡，促进炎症反应，加重脂质沉积。结合体外干预措施，进一步探讨SLC22A3基因点突变是否通过SLC22A3-Histamine-LDL通路影响炎症因子的释放和LDL的沉积，为临床冠心病的防治提供新的理论依据。

冠心病是一种多基因遗传性疾病，遗传因素在其发生发展中起重要作用。该课题意在前期相关性研究的基础上深入探讨SLC22A3基因SNPrs2048327（A>G）多态性改变对其下游mRNA和蛋白表达的影响，以了解该多态性改变是否会对冠心病的发生和发展产生影响。课题进展过程中我们首先发现SLC22A3基因全长intron7片段具有负性调控功能，且定位其上的SNPrs2048327多态性改变可以起到增强下调作用的效果；通过后续研究发现SLC22A3 intron7片段包含2个分别长约400bp的完整的负性调节元件，且SNPrs2048327位点正好位于第2个负性调控元件内，其突变可以增强该负性调控元件的负性调控作用，这一发现也印证了前期发现的该多态性位点的突变会增强intron7全长片段负性调控作用的结论。与此同时，我们通过改变负性调控元件的位置并检测相应蛋白表达水平的变化明确了该调控元件发挥作用与其所处位置无关。这一发现首先说明内含子并不是所谓的基因垃圾，它的存在亦有其相应的作用，包括定位其上的多态性位点并非毫无意义；其次，SLC22A3编码的蛋白作为阳离子转运蛋白家族的一员，与组胺的转运和摄入有着非常密切的关系，而组胺在CAD发病的分子机制中亦多有被提及，故继而探讨该课题发现的负性调控元件的调控作用对下游相关炎症因子的水平的关系也变得很有必要。到目前为止，这部分工作已在进行中。