不同机制抗抑郁药治疗抑郁症疗效的多指标预测研究

Antidepressants is the primary treatment for depression, but only less than 50% of the patients get clinical remission. There is no objective markers to select antidepressants for clinical treatment . Clinical choose usually use experience and waste a lot of time, even the patients cannot be treated timely and effectively. Our previous results find that the later antidepressant effect for 8 weeks is related with early brain functional response. Present prospectively drug treatment and follow-up study intends to adopt pharmacological imaging research methods to detect the brain function or structure change of three different mechanisms of antidepressant drugs, selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs, escitalopram), serotonin and norepinephrine reuptake inhibitors (SNRIs, duloxetine), norepinephrine and dopamine reuptake inhibitors (NDRIs, bupropion) in depression patients. Brain functional or structural magnetic resonance imaging data were collected at baseline, 1 days, 14 days and 12 weeks after treatment. We want to observe the changes of brain functional networks and structure at different time points, acute and chronic treatment induced during drug treatment. Combined with the blood concentration detection, symptom change, cognitive function tests, we also hope to determine the different mechanisms of drug efficacy of antidepressants with different mechanisms. The second aim is to explore different mechanisms of brain function for effective or ineffective drug response. The results of the study will help to further explain the mechanism of different antidepressants, to facilitate the development of early indicators for drug efficacy and individual treatment decision.

抗抑郁药是抑郁症主要治疗方法，但仅有小于50%的患者达到临床痊愈，目前还没有客观的指标来指导治疗药物选择，本项目组前期研究发现抗抑郁8周的疗效与早期脑功能反应可能有关，因此本项目选择三种不同机制抗抑郁药物：选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（艾司西酞普兰）、5-羟色胺与去甲肾上腺素再摄取抑制剂（度洛西汀）、去甲肾上腺素与多巴胺再摄取抑制剂（安非他酮）对抑郁症患者进行前瞻性药物治疗和随访，收集患者治疗基线、1天、14天及12周的脑功能和结构磁共振数据，观察在药物治疗过程中不同时间点、急性和慢性处理引起的脑功能网络及结构的改变，结合血药浓度、临床症状、认知功能等，确定不同机制药物与疗效相关的脑功能改变指标或时间点；分析对不同机制药物反应有效或无效患者的脑功能机制,研究结果有助于进一步阐述不同机制药物的脑机制，也为发展药物疗效早期预测的指标，促进药物个体化治疗方案的发展奠定基础。

抗抑郁药是抑郁症（MDD）治疗的主要方法，其治疗机制与神经环路异常有关，但药物对神经环路的影响及机制未阐明，为理解MDD疗效相关的神经机制，本项目对对150例诊断明确的首发抑郁症患者采用艾司西酞普兰、度洛西汀、伏硫西汀三种不同机制的药物治疗，完成了12周的随访观察，比较了患者不同治疗前后脑网络异常，探讨不同治疗方案下的特征性脑网络变化及疗效相关的遗传背景，获得主要结果如下：.①艾司西酞普兰单一药物治疗抑郁症8周后发现抑郁症患者后扣带回与情感调节环路多个脑区的静息态功能连接与健康对照比较有显著差异，这一神经环路的改变可能是艾司西酞普兰治疗抑郁症疗效的神经机制。.②对20例抑郁症患者进行度洛西汀单药治疗12周后，发现抑郁症患者额叶和颞叶的局部一致性（ReHo）和低频振幅(ALFF)改变可能是度洛西汀治疗抑郁症患者的潜在脑功能机制。.③对39例患者伏硫西汀单一药物治疗12周后的功能磁共振研究发现伏硫西汀可能通过改善右侧尾状核的功能改善抑郁症状，通过改善背外侧前额叶皮层和顶叶皮层的功能改善认知功能并持续改善抑郁情绪。.④探索了不同遗传背景对脑功能的影响及对治疗效果的影响：色氨酸羟化酶2（TPH-2） GG纯合子的患者的胼胝体和双侧放射冠的前部和体部的FA值比健康对照降低，且GG纯合子患者内囊的左后豆状部分和左上纵束的FA值比与T基因携带者显著降低。脑源性神经生长因子（Brain-derived neurotrophic factor，BDNF）rs6265不同等位基因的抑郁症患者的多个脑区的灰质体积和皮层厚度均与相匹配的健康对照有显著统计学差异，且Met基因型携带者可能相比于非Met基因型更易患抑郁症。ANK3基因的rs10994336和rs10994359位点基因多态性与大脑皮层的研究则发现抑郁症和对照的大脑皮层均与年龄负相关，但是抑郁症患者的大脑皮层比同龄的对照组减少得更多，在rs10994359基因型中非C基因携带者比C基因携带者的大脑皮层减少更加明显。这些结果提示了与疗效相关的影像学改变存在一定的遗传学基础。.总之，本研究初步了解了治疗对MDD患者神经网络或环路的影响，以及治疗有效及无效的神经机制，可能为发展疾病的个体化治疗策略提供一定的依据。