Blimp1促进浆细胞抗体分泌在SLE发病中的作用及机制研究

靶向直接产生自身抗体的浆细胞可能是治疗系统性红斑狼疮（SLE）的方向，Blimp1和BCMA都为维持浆细胞存活必需的因子，本课题组在小额探索项目基金资助下明确Blimp1直接调控BCMA,是影响浆细胞的关键转录因子，预实验显示SLE患者CD138+浆细胞、Blimp1及BCMA表达皆增加，结果提示SLE中增加的浆细胞及自身抗体与Blimp1高表达相关，抑制Blimp1表达将可能减少浆细胞产生及抗体分泌，并通过下调BCMA水平降低NF-κB活性促进浆细胞凋亡。为此本研究拟分析SLE患者Blimp1表达水平、浆细胞数量与疾病活动指数的关联。在此基础上，用慢病毒介导的RNAi抑制浆细胞和狼疮鼠Blimp1表达，观察Blimp1下游分子、浆细胞免疫表型、Ig分泌量及浆细胞凋亡的变化。该研究有望了解Blimp1在SLE发病中的机制，也为治疗SLE等自身免疫性疾病提供新策略。

系统性红斑狼疮（SLE）是一种以高水平自身抗体为特点的复杂自身免疫性疾病，实验证实SLE 内存在明显免疫球蛋白（自身抗体）水平异常及淋巴亚群细胞（包含浆细胞）数量异常。实验发现转录因子Blimp1高表达与SLE中浆细胞数量增多、自身抗体水平及疾病活动度增高呈明显正相关，提示Blimp1可能参与SLE发病过程，进一步利用siRNA技术抑制Blimp1表达后，可明显降低SLE自身抗体水平、缓解SLE肾脏病变，同时伴随浆细胞存活及功能执行必需的BCMA、Xbp1、J-chain等基因表达水平下调，不仅表明Blimp1可能通过影响上述分子参与SLE发病，而且证实Blimp1可能作为靶向浆细胞治疗SLE的新靶点，这为进一步研究治疗SLE新药奠定理论基础，也为探索抗体所致自身免疫性疾病的药物设计提供新策略。在课题进行中，我们还发现2-甲氧基雌二醇（2ME2）对Blimp1有明显的剂量依赖的抑制效应并伴随有明显的肾脏病变缓解作用。