调控头颈癌对EGFR靶向治疗反应性的新机制

Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR) is vital to control cell proliferation, differentiation, and homeostasis. Deregulation of EGFR impacts a considerable proportion of tumors. Elevated expression of EGFR has been found in more than 90% of head and neck cancer and the expression correlates with cancer metastasis, recurrence, and poor patient prognosis. Targeted therapeutics directed against EGFR is the only therapy that has been FDA-approved to treat head and neck cancer. Unfortunately, patients’ response rates to current anti-EGFR drugs are limited and resistance to these therapies is rapidly developed. The ongoing research in order to improve targeted therapeutics is focused on how to enhance the efficiency to inhibit the activation of EGFR or its downstream signaling. However, recent studies reveal that inactivated-EGFR also play important roles in cancer growth and survival. We have identified that expression of LAPTM4B, a proto-oncogene, controls initiation of autophagy via modulating inactivated-EGFR endosomal trafficking. In this proposed research, we will test our hypothesis that LAPTM4B modulates cancer response to anti-EGFR drugs via regulating inactivated-EGFR trafficking and autophagy. Then we will demonstrate how the function of LAPTM4B is controlled in cancer. This research will lead to finding of novel targets and strategies to improve the efficiency of anti-EGFR drugs.

针对EGFR表皮生长因子受体的靶向药物是目前唯一被批准应用于头颈癌临床治疗的靶向治疗手段，但许多患者对药物不敏感或很快产生抗药性。目前对改善药物反应性的研究主要集中在如何更有效的抑制EGFR本身或下游信号分子的激活。近来的研究表明，未激活态EGFR在肿瘤的生长和存活中也起着重大的作用。我们发现，一个原癌基因LAPTM4B通过调节EGFR靶向药物作用下未激活态EGFR的细胞内转运来调节细胞自噬作用。我们将研究LAPTM4B是否可通过调节未激活态EGFR的细胞内转运和细胞自噬死亡，而不是通过直接调节EGFR的激活，来调控头颈癌对靶向药物的反应性。而后，我们将进一步阐明LAPTM4B的功能在肿瘤中如何被调控。这项工作提出了一个新的调控头颈癌靶向治疗效率的可能途径，将为改善头颈癌的靶向治疗提供新的方法。

头颈癌是全球发病率第六高的恶性肿瘤，每年约发现48万新增病例，并导致将近30万例的患者死亡。头颈癌预后较差，5年存活率只有将近50％。 在过去的20年中，尽管肿瘤治疗技术（包括手术，化疗，和放疗）飞速发展，头颈癌患者的存活率却没有因此而得到显著改善。由此，改进现有的治疗策略并寻找新的治疗靶点是提高头颈癌患者存活率的迫切需求。我们实验室的研究工作主要集中在EGFR酪氨酸激酶受体调控，以及磷脂酰肌醇磷脂信号通路相关分子在头颈癌的发展中的作用。我们的研究工作发现，第二代和第一代EGFR小分子抑制剂在引起头颈癌细胞自噬反应的作用上显著不同。第二代EGFR小分子抑制剂能够通过增强自噬反应的起始和抑制溶酶体的生物功能来改变头颈癌细胞的自噬反应。我们的工作显示，第二代EGFR小分子抑制剂与CDK的抑制剂 Flavopiridol联用对头颈癌细胞的生长抑制具有明显的协同作用,这种作用与自噬反应相关。我们的研究工作还发现，一种磷脂酰肌醇激酶蛋白PIPKIgamma在癌细胞中的表达促进肿瘤的生长。Smurf1是一种E3 Ubiquitin ligase,能够和PIPKIgamma直接结合并介导PIPKIgamma的泛素化和降解。Smurf1可以被PKA磷酸化,这会阻断PIPKIgamma的泛素化和降解。由此，Smurf1和PKA能够通过调节PIPKIgamma的表达水平来控制肿瘤的生长。SNX5是一种PIPKIgamma的结合蛋白。我们的进一步工作发现，SNX5在头颈癌患者肿瘤组织中的表达显著高于对应的正常组织,而且通过对SNX5的表达于患者生存率的对应分析, 我们发现SNX5的表达升高相对应患者的存活率下降。在头颈癌中减少SNX5的表达能够显著降低头颈癌细胞的成瘤作用。我们发现SNX5能够和一种肿瘤抑制因子FBW7相结合。 FBW7是一种E3泛素化连接酶,　能够调控多种原癌基因蛋白和肿瘤促进因子的泛素化和降解。SNX5 可以通过FBW7调节原癌基因蛋白和肿瘤促进因子c-Myc, Cyclin E1, NOTCH1, 和 Mcl-1的表达，这进一步说明了SNX5的作用方式。