新型喹唑啉类抗丙型肝炎病毒抑制剂的优化

Chronic HCV infection pose a major threat to human health globally. HCV infection is severe in China, however, there is no successful developmental anti-HCV drug or promising drug candidate yet. We indentified a class of quinazolines compounds having good anti-HCV activity.These active compounds were optimized, giving a more potent compound, which can inhibit HCV replicons with EC50 up to 40 nM..Preliminary structure-activity relationships(SAR) were obtained as well. We plan to make next-round modification on current compounds and further invetigate SAR, and attempt to identify some lead compounds with better efficient, lower toxicity and premium ADMET properties. Besides we plan to make photoaffinity probes which would be usefull for target identification. Compared to the marketed HCV drugs or.anti-HCV drug candidates in clinical trials, these novol quinazolines have a much simpler structure,and they are easy to synthesize and modify. We expected to develop them into a new anti-HCV Drug Candidates for Preclinical Development, which will lay foundation for New anti-HCV under our own intellectual property, with inexpensive price.

慢性丙型肝炎病毒(HCV)的感染对人类健康造成重大威胁。我国是HCV感染的重灾区，尚无成功开发抗HCV药物或具有潜力的候选药物。本项目有从新型喹唑啉类小分子化合物yhhu-1157出发，经过结构改造，获得具有更好抗HCV活性的新型喹唑啉类HUHCV-022，其抑制HCV复制子的EC50达40nM，并且得出初步的构效关系。本申请项目将对该类抑制剂展开全面构效关系研究和成药性评价，力争发展高效低毒，具有开发前景的抗HCV临床前候选化合物，并积极合成光亲和探针分子为作用机制探索奠定基础。相比于上市抗HCV药物或处于临床研究阶段的候选药物分子，该类化合物结构简单，易于合成和修饰，有望开发出1-2个具有开发前景的临床前候选药物，为获得具有自主知识产权、高效低毒抗HCV新药的研发奠定基础。

慢性丙型肝炎病毒(HCV)的感染对人类健康造成重大威胁。我国是HCV感染的重灾区，近年来国外制药公司先后成功开发出了以索菲布韦(Sofosbuvir)和Harvoni为代表的一系列直接作用药物。但是这些药物价格昂贵，另外HCV为RNA病毒，变异性高，仍需多种针对不同靶点的抗病毒药物作为储备治疗手段。因此，开发具有作用于新靶点的新型抗HCV药物具有重要的意义。. 本研究从活性化合物HUHCV-022出发，基于前期的初步构效关系，保持喹唑啉母环不变，而在喹唑啉环的2位、4位分别引入不同的脂肪胺和芳香胺，以及在5位引入不同取代基，设计合成了3大类58个全新的喹唑啉类化合物，并进行了体内外筛选模型评价，获得2个具有良好抗HCV活性的化合物。为进一步开发具有自主知识产权的HCV新药提供物质基础。. 此外，在合成喹唑啉衍生物期间，发展了一种串联羰基化-薗头级联反应，用于合成多取代喹啉氮杂环化合物。另外在研究该类喹唑啉的生物机制期间，发现部分化合物具有良好的诱导神经干细胞分化的作用。