Siglec-2/SHP-1调控肾小管上皮细胞TLR信号通路保护移植肾缺血再灌注损伤的作用及机制研究

TLR signaling pathway activation of renal tubular epithelial cells (TEC) is an important biological event of kidney allograft ischemia-reperfusion injury (IRI), which can aggravate the injury and repair of grafts, leading to the occurrence of acute and chronic rejection. The role and mechanism of TLR-mediated innate immune system activation in transplanted kidney IRI is also an important scientific problem in transplant immunization. Siglec family molecules are an important part of the innate immune system, but there is a few related reports about the role of the transplanted kidney IRI. In this study, we systematically detected the expression of Siglec family molecules in the mouse transplanted kidney IRI model and found that Siglec-2 decreased significantly. By constructing TEC conditional Siglec-2 gene knockout mice, we found that the injury was further aggravated in the transplanted kidney IRI, and the expression of renal inflammatory cytokines was increased. The protein tyrosine phosphatase SHP-1, which we studied earlier in last National Natural Science Foundation, is the downstream interacting molecule of Siglec-2. Therefore, we wanted to further explore the mechanism of Siglec-2 / SHP-1 regulating of TLR activation in TEC, so as to provide an in-depth mechanism for clinical kidney allograft IRI, and to provide new intervention targets for promoting transplanted kidney repair and survival rate.

肾小管上皮细胞（TEC）的TLR活化是移植肾缺血再灌注损伤(IRI)的重要生物学事件，可加剧移植物的损伤修复反应，导致急、慢性排斥反应的发生。TLR介导的天然免疫系统激活在移植肾IRI中的作用和机制也是移植免疫中的重要科学问题。Siglec家族分子是天然免疫系统的重要组成部分，但在移植肾IRI中发挥的作用目前报道较少。据此我们在小鼠移植肾IRI模型中系统检测了Siglec家族分子的表达，发现Siglec-2表达显著降低。通过构建Siglec-2的TEC特异性基因敲除小鼠，发现移植肾IRI加重，肾脏炎症因子表达增高。并且Siglec-2作用的下游分子是我们前期课题研究的蛋白酪氨酸磷酸酶SHP-1。据此我们想进一步探求Siglec-2/SHP-1调控TEC中TLR活化机制，以期为临床移植肾IRI提出深入的发生机制，为促进移植肾修复和存活提供新的干预靶点。

肾小管上皮细胞（TEC）的TLR活化是移植肾缺血再灌注损伤(IRI)的重要生物学事件，可加剧移植物的损伤修复反应，导致急、慢性排斥反应的发生。TLR介导的天然免疫系统激活在移植肾IRI中的作用和机制也是移植免疫中的重要科学问题。我们在小鼠移植肾IRI模型中系统检测了Siglec家族分子的表达，发现Siglec-2表达显著降低。通过构建Siglec-2的TEC特异性基因敲除小鼠，发现移植肾IRI加重，肾脏炎症因子表达增高，并且下游分子是我们前期课题研究的蛋白酪氨酸磷酸酶SHP-1。本研究进一步揭示了Siglec-2对TLR下游信号通路调控作用的分子机制，为临床减轻器官缺血再灌注损伤、促进修复、增加移植物存活时间筛选新的靶标，以及建立有效的治疗策略打下基础；我们已经证实CIRB可能通过调节铁死亡参与肾缺血再灌注损伤，并且明确了CIRP通过调控ELAVL1参与铁死亡调节肾缺血再灌注的分子机制，为临床诊疗提供理论依据；除此之外，本课题也延续了既往的研究优势，对SIRT3和SHP-1这两个关键信号分子进行了进一步的研究。我们发现冷诱导RNA结合蛋白(CIRP)通过调控铁死亡参与了调控器官IRI，进一步研究发现CIRP可通过ELAVL1调节铁死亡在肾缺血再灌注中发挥调节作用，阐明CIRP的具体作用机制，为缓解、治疗器官缺血引起的肾损伤提供一定的理论依据。目前形成了已经标注的论文5篇（SCI4篇和核心期刊论文1篇），硕士研究生2名（均已毕业）。本课题揭示了Siglec-2对TLR下游信号通路调控作用的分子机制，为临床减轻器官缺血再灌注损伤、促进修复、增加移植物存活时间筛选新的靶标，以及建立有效的治疗策略打下基础；另我们已经证实CIRB可能通过调节铁死亡参与肾缺血再灌注损伤，并且明确了CIRP通过调控ELAVL1参与铁死亡调节肾缺血再灌注的分子机制，为临床诊疗提供理论依据。