CDKN2A沉默在SETD2突变型肾透明细胞癌中协同致死作用的机理研究

Clear-cell renal cell carcinoma (ccRCC) can be distinguished by underlying gene mutations. We previously found that mutant SETD2 could jeopardise MMR function via both MLH1 and PI3K/AKT/PMS2 axes. Also, we noticed strong mutual exclusivity between SETD2 loss and CDKN2A loss in ccRCC patient, highly indicating synthetic lethality (SL) between losses of SETD2 and CDKN2A in ccRCC. We aim to integrate massive genomic database and perform molecular biological studies to assess the SL effect of CDKN2A silencing in SETD2-mutated ccRCC. We speculate that impaired MMR function could not coexist with uncontrolled cell cycle in ccRCC, underlying the SL effect. Also, we surmise that administration of Chk1/2 inhibitor could mimic the SL effect via CDKN2A-related axis targeting SETD2-mutated ccRCC, holding promise to the development of targeted therapy in ccRCC with the specific genomic background.

肾透明细胞癌(ccRCC)的发生发展与基因突变关系密切。我们前期发现SETD2突变可能通过MLH1及PI3K/AKT/PMS2双重途径损害DNA错配修复(MMR)功能，同时SETD2突变/缺失与CDKN2A缺失在ccRCC中高度互斥，提示SETD2 与CDKN2A同时缺失极有可能导致协同致死效应(SL)，其机制可能是MMR受损与细胞周期失控难以在ccRCC中共存。本项目将通过整合大型数据库数据以及分子生物学实验全面分析CDKN2A沉默在SETD2突变型肾癌中的SL效应，尝试从MMR功能受损与CDKN2A介导的细胞周期失控导致SL的角度来阐述SETD2突变在肾癌中的作用机理，进而探索靶向药物Chk1/2抑制剂通过该SL效应对SETD2突变型肾癌的抑癌作用和机制，为肾癌的发病机制和治疗提供新思路和新策略。

肾透明细胞癌(ccRCC)体细胞拷贝数改变显著，其中CDKN2A缺失型ccRCC预后极差，亟需寻找有效治疗方案。合成致死(SL)效应疗法利用肿瘤中失活基因的脆弱点基因加以靶向，产生显著抑瘤效果。但肿瘤驱动性失活基因数量有限，利用乘客基因的附带致死(CL)效应则可拓宽候选基因。我们前期发现ccRCC中与驱动基因CDKN2A共缺失的乘客基因MTAP与MAT2A存在SL效应，两者在MTA代谢通路上存在功能冗余，靶向抑制MAT2A后串联舒尼替尼耐药信号通路，进而提出科学假说:CDKN2A缺失型ccRCC中抑制MAT2A可以通过MTA代谢途径产生CL效应并增敏舒尼替尼，联合用药将产生协同作用。本项目中，我们通过MTAP共缺失互斥性检验、MTAP与MAT2A的SL效应检验、MTA代谢分析以及检测联合用药疗效，验证了靶向乘客基因MTAP在该基因型ccRCC中的CL效应 ，为致病机制提出新观点并为治疗提供新策略。